[發明專利]一種N-芴甲氧羰基-γ-（S-三苯甲基-半胱胺基）-L-谷氨酸的制備方法

在審

• 申請號: 202010545952.7
• 申請日: 2020-06-16
• 公開（公告）號: CN111704566A
• 公開（公告）日: 2020-09-25
• 發明（設計）人: 徐紅巖;張家寶;付靜晗;李仲才;朱銀;曹世團;付等良
• 申請（專利權）人: 吉爾生化（上海）有限公司
• 主分類號: C07C323/25
• 分類號: C07C323/25;C07C319/20
• 代理公司: 上海浦東良風專利代理有限責任公司 31113
• 代理人: 張勁風

本發明提供了一種N?芴甲氧羰基?γ?（S?三苯甲基?半胱胺基）?L?谷氨酸的制備方法，主要解決原工藝中的復雜性，周期長，成本高，收率低等技術問題，本發明包括以下步驟：(1)、N?芴甲氧羰基?L?谷氨酸的制備；(2)、N?芴甲氧羰基?L?谷氨酸?1?芐酯的制備；(3)、S?三苯甲基半胱胺的制備；(4)、N?芴甲氧羰基?γ?（S?三苯甲基?半胱胺基）?L谷氨酸?α?芐酯的制備；（5）、N?芴甲氧羰基?γ?（S?三苯甲基?半胱胺基）?L谷氨酸的制備。本發明具有快速、高產、分離和純化簡單，且使用的溶劑為對環境友好的溶劑，適合大批量生產。

技術領域

本發明涉及多肽合成、藥物多肽等領域，具體涉及一種N-芴甲氧羰基-γ-（S-三苯甲基-半胱胺基）-L-谷氨酸的制備方法。

背景技術

目前現有技術中，N-芴甲氧羰基-γ-（S-三苯甲基-半胱胺基）-L-谷氨酸及其中間體的制備方法路線為：將谷氨酸通過側鏈羧基芐基保護做成h-glu(obzl)- OH，再經過和z-基團反應得到z-glu(obzl)- OH，在通異丁烯反應制備得到z-glu(obzl)-otbu，再加氫裂解得到h-glu-otbu，在和fmoc-基團反應得到fmoc-glu-otbu，再和hosu反應做成fmoc-glu(osu)-otbu，再和先期做好的S-三苯甲基半胱胺反應制得fmoc-glu(NHCH₂CH₂Strt)-otbu，最后再脫除叔丁基得到fmoc-glu(NHCH₂CH₂Strt)-COOH。此方案步驟繁瑣，周期長，得率低，成本高，不適宜商業化生產。

發明內容

本發明技術目的在于克服原工藝中的復雜性，周期長，成本高，收率低等技術問題，提供了一種N-芴甲氧羰基-γ-（S-三苯甲基-半胱胺基）-L-谷氨酸及其中間體的制備方法，該方法簡單易控制，反應周期較短，成本低，適宜于規模化生產。

為了達到上述發明目的，本發明采用的技術方案是：一種N-芴甲氧羰基-γ-（S-三苯甲基-半胱胺基）-L-谷氨酸的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

（1）、將谷氨酸加入水和丙酮的混合液中，再加入氫氧化鈉攪拌，冰浴降溫并加入氨基保護劑fmoc基團供體進行反應，TLC跟蹤檢測進程，后經過酸化萃取、水洗，鹽水洗，制得到fmoc-glu-OH；

(2)、將fmoc-glu-OH和芐基供體混合于二甲基甲酰胺中，加入木瓜蛋白酶并加熱反應,TLC跟蹤監測反應進程，反應好后加水稀釋，并經乙酸乙酯洗滌，在加醋酸乙酯和檸檬酸酸化萃取，并經水洗，鹽水洗，濃縮加石油醚結晶制得fmoc-glu-obzl；

（3）、將2-巰基乙胺加入冰醋酸中，升溫，之后加入三苯甲基供體物，之后緩慢加入三甲基氯硅烷，機械攪拌反應，之后降溫至4-6℃，并用質量百分含量20%的醋酸鈉水溶液調節體系pH值并攪拌結晶，之后將體系過濾，濾餅經水和乙醚沖洗，晾干后制備得到S-三苯甲基半胱胺；

（4）、將fmoc-glu-obzl加入THF中，機械攪拌并降溫，之后加入縮合劑和三乙胺，之后再加入S-三苯甲基半胱胺反應，TLC跟蹤監測反應進程，反應完后減壓濃縮出去thf，之后加乙酸乙酯溶解，再經酸水洗、堿水洗，水洗，鹽水洗，干燥，濃縮結晶得fmoc-glu(NHCH₂CH₂Strt)-obzl；

（5）、將fmoc-glu(NHCH₂CH₂Strt)-obzl加入甲醇中，之后加入鈀炭，并通氫氣反應，TLC跟蹤監測進程，反應完成后，過濾去鈀炭，之后濃縮至干加少許醋酸乙酯溶解并加石油醚結晶，之后抽濾烘干得fmoc-glu(NHCH₂CH₂Strt)-COOH，經NMR和MS驗證，結構符合預期。