[發明專利]PF-06651600 DL-酒石酸鹽，晶型及其制備方法

有效

• 申請號: 202010545607.3
• 申請日: 2020-06-15
• 公開（公告）號: CN111620880B
• 公開（公告）日: 2022-06-10
• 發明（設計）人: 吳心宇;陳磊;陸平波;丁杰
• 申請（專利權）人: 江蘇艾立康醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07C59/255;C07C51/41;C07C51/43;A61P1/04;A61P19/02;A61P31/04;A61P17/14
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本發明提供了PF?06651600 DL?酒石酸鹽，晶型及其制備方法。具體的，本發明涉及PF?06651600 DL?酒石酸鹽的晶型及其制備方法，所得到的PF?06651600 DL?酒石酸鹽及其晶型具有很好的穩定性、水溶性、不易吸濕性，便于儲存和運輸，為提高PF?06651600成藥性并具有更好的儲存穩定性提供了可能。

技術領域

本發明涉及醫藥領域，具體而言涉及PF-06651600 DL-酒石酸鹽，晶型及其制備方法。

背景技術

PF-06651600，結構式見式(Ⅱ)，是輝瑞公司研究開發的一個高選擇性的口服生物利用Janus激酶3(JAK3)抑制劑，代表一種潛在的免疫調節治療。由于其良好的療效、安全性和ADME特性，這種JAK3特異性共價抑制劑已被用于斑禿、類風濕關節炎、克羅恩病和潰瘍性結腸炎的治療。2018年9月5日，在一項二期研究的積極結果的支持下，FDA授予PF-06651600治療斑禿的“突破療法”。

近一半的藥物分子都是以鹽的形式存在和給藥的。成鹽可改善藥物某些不理想的物理化學或者生物藥學性質，如改變藥物的溶解度或溶出度、降低引濕性、提高穩定性、改變熔點、改善研磨性能、便于制備純化、提高滲透性等，選擇合適的鹽型用于藥物開發十分有必要。同時，一種鹽可能存在多晶型。不同晶型具有不同的熔點、溶解度、溶出性能、化學穩定性、機械穩定性等，這些物理化學性能有時直接影響藥物的有效性和加工性能。因此，藥物研發中進行全面系統的鹽型篩選和晶型篩選，選擇最適合開發的鹽型及其晶型，是不可忽視的重要研究內容之一。

專利WO2015083028A1中公開了PF-06651600及其衍生物，對于其鹽及其晶型未見報道。

Org.Process Res.Dev.2019,23,1872-1880：Process Development and ScaleUp of a Selective JAK3Covalent Inhibitor PF-06651600，專利WO2020084435A1均報道了PF-06651600游離堿由于穩定性差，溶解度差的原因不適合成藥。

Org.Process Res.Dev.2019,23,1872-1880：Process Development and ScaleUp of a Selective JAK3Covalent Inhibitor PF-06651600，報道了PF-06651600對甲苯磺酸鹽的加速穩定性試驗考察(相對濕度70％～75％放置7天)，但沒有披露具體的數據。

專利WO2020084435A1報道了PF-06651600丙二酸鹽、磷酸鹽、對甲苯磺酸鹽，詳細報道了對甲苯磺酸鹽晶型的數據以及相對于丙二酸鹽、磷酸鹽的穩定性的數據比較(相對濕度70％～75％放置7天)，對于丙二酸鹽、磷酸鹽只報道了制備方法以及穩定性的數據比較(相對濕度70％～75％放置7天)，晶型表征以及其他的理化性質未見報道。

目前PF-06651600在美國，中國進行臨床試驗的都是片劑。藥物的鹽型及其晶型理化性質對于固體制劑尤其是片劑的影響最大。

基于上述背景，篩選更多具有優良性質的PF-06651600的鹽型及其晶型，對于該化合物的成藥性及其工業化生產具有重要意義。

發明內容

本發明目的在于克服現有技術的不足，提供穩定性好，水溶性高，溶出度高的PF-06651600DL-酒石酸鹽及其晶型。

本發明一方面提供了一種化合物(-)1-((2S，5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(PF-06651600)與DL-酒石酸形成的如式(Ⅰ)所示的鹽，