[發明專利]雷公藤甲素復方組合物及其制備方法與應用

在審

• 申請號: 202010544754.9
• 申請日: 2020-06-15
• 公開（公告）號: CN111494319A
• 公開（公告）日: 2020-08-07
• 發明（設計）人: 王淑君;葉田田;牟良玉
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K47/10;A61K47/24;A61K47/44;A61K31/585;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽飛揚靈睿知識產權代理事務所(普通合伙) 21255
• 代理人: 靳玲

本發明涉及一種雷公藤甲素復方組合物及其制備方法與其應用，屬于醫藥技術領域。所述的雷公藤甲素復方組合物具有明顯的增效減毒的作用。所述的雷公藤甲素復方組合物，包含雷公藤甲素、甘草酸銨鹽磷脂復合物、乳化劑、油、水溶性穩定劑、脂溶性穩定劑、甘油、助乳化劑及水。按重量百分比計，雷公藤甲素0.01％～0.02％、甘草酸銨鹽磷脂復合物0.1％～0.9％、油5?15％、乳化劑0.9％～2.7％、脂溶性穩定劑0.3～0.9％、甘油2.5％、助乳化劑0.05％～0.1％、水溶性穩定劑0％～0.2％，余量為水。本發明將雷公藤甲素與甘草酸銨鹽配伍使用，利用甘草酸銨鹽保護機體肝、腎等細胞免受雷公藤甲素的損傷，利用甘草酸銨鹽特殊的結構制備成磷脂復合物后的強親脂性提高生物利用度且制劑穩定性增加從而提高治療效果。

技術領域

本發明涉及一種雷公藤甲素復方組合物及其制備方法與其應用，屬于醫藥技術領域。所述的雷公藤甲素復方組合物具有明顯的增效減毒的作用。

背景技術

雷公藤甲素(Triptolide，TP)是一種環氧二萜內酯化合物，是衛矛科植物雷公藤(Tripterygium wilfordii Hook.F.)的主要活性成分之一。雷公藤甲素具有多種藥理活性，廣泛用于治療類風濕性關節炎、風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、腎炎等多種自身免疫和炎癥疾病等。同時，TP對卵巢癌、肝癌、乳腺癌、黑色素瘤、急性白血病等均有明顯的療效。

但雷公藤甲素水溶性差，對各組織和臟器有嚴重的刺激性和不良反應。例如雷公藤甲素可導致肝細胞氧化應激反應，肝等器官生化指標不同程度異常。還會誘導心臟線粒體功能障礙、細胞凋亡和病理變化。泌尿系統相應細胞損傷及生殖毒性。因此其臨床應用受到極大的限制。

王淑娟將雷公藤甲素制備成脂質體使雷公藤甲素緩慢釋放，達到降低毒性的目的。但脂質體易氧化、酸敗、有機溶劑易殘留影響制劑質量。專利CN201810081549.6中雷公藤甲素聯合非諾貝特用藥，用于降低雷公藤甲素誘導的肝毒性。兩種藥物同時使用人為因素影響較大，增加患者的經濟負擔，并會使患者因多次服藥產生逆反心理等。CN201811486684.5中制備了一種能夠降低雷公藤甲素毒性的腎臟靶向納米載體，但新劑型制備工藝復雜，制備過程中質量難以控制，不易工業化生產。CN201810460972.7發明一種外用雷公藤甲素脂質納米粒，該納米粒無有機溶劑殘留、工藝過程易控制，可大規模生產。但僅僅是降低了雷公藤甲素的毒性作用，未有增加療效的作用。

因此，現有技術中各種降低雷公藤甲素的方法均存在一定的缺陷，所以有待于開發更好的復方組合物，從而增加抗腫瘤活性，并降低藥物對機體的損傷，且低成本易工業化生產。

發明內容

針對現有技術中存在的不足，本發明提供了一種增強制劑穩定性，降低機體對制劑的排斥，增加藥物吸收達到降低毒性增加治療效果的口服雷公藤甲素復方組合物。

為實現上述目的，本發明技術方案是：

雷公藤甲素復方組合物，包含雷公藤甲素、甘草酸銨鹽磷脂復合物、乳化劑、油、水溶性穩定劑、脂溶性穩定劑、甘油、助乳化劑及水。按重量百分比計，雷公藤甲素0.01％～0.02％、甘草酸銨鹽磷脂復合物0.1％～0.9％、油5-15％、乳化劑0.9％～2.7％、脂溶性穩定劑0.3～0.9％、甘油2.5％、助乳化劑0.05％～0.1％、水溶性穩定劑0％～0.2％，余量為水。

進一步地，水溶性穩定劑為0.05％～0.2％。

所述的甘草酸銨鹽磷脂復合物通過甘草酸銨鹽與磷脂發生反應制備得到。

其中，甘草酸銨鹽與磷脂的質量比不大于1：1，優選為1：1-1：1.5。

所述的甘草酸銨鹽包括甘草酸銨、甘草酸二銨其中之一或其混合物；

進一步地，所述的甘草酸銨鹽磷脂復合物為甘草酸二銨磷脂復合物；