[發(fā)明專利]一種維格列汀的合成方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010544521.9
• 申請(qǐng)日: 2020-06-15
• 公開（公告）號(hào): CN111606837A
• 公開（公告）日: 2020-09-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫學(xué)喜;楊會(huì)來;毛杰
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 千輝藥業(yè)（安徽）有限責(zé)任公司
• 主分類號(hào): C07D207/16
• 分類號(hào): C07D207/16;C07C213/08;C07C215/44
• 代理公司: 合肥正則元起專利代理事務(wù)所(普通合伙) 34160
• 代理人: 韓立峰

本發(fā)明公開了一種維格列汀的合成方法，通過將L?谷氨酸和乙醇進(jìn)行酯化反應(yīng)，制得L?谷氨酸?γ?乙酯，將L?谷氨酸?γ?乙酯在鉀硼氫的作用下還原制得L?脯氨酸，將L?脯氨酸和氯甲酸乙酯混合反應(yīng)得到酸酐，酸酐進(jìn)一步與胺反應(yīng)得到酰胺，酰胺在五氧化二磷的作用下進(jìn)行脫水制得中間體1，將中間體1與氯乙酰氯進(jìn)行取代反應(yīng)制得中間體2，中間體2與3?氨基?1?金剛烷醇進(jìn)一步反應(yīng)制得維格列汀，該方法制備維格列汀的過程中出現(xiàn)的雜質(zhì)較少，且制備出的維格列汀產(chǎn)率高，且與現(xiàn)有工藝相比，工藝更加簡(jiǎn)單，大大降低了維格列汀的制備成本。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化工藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種維格列汀的合成方法。

背景技術(shù)

維格列汀是一種用于治療2型糖尿病，2型糖尿病原名叫成人發(fā)病型糖尿病，多在35～40歲之后發(fā)病，占糖尿病患者90％以上，2型糖尿病患者體內(nèi)產(chǎn)生胰島素的能力并非完全喪失，有的患者體內(nèi)胰島素甚至產(chǎn)生過多，但胰島素的作用效果較差，因此患者體內(nèi)的胰島素是一種相對(duì)缺乏，可以通過某些口服藥物刺激體內(nèi)胰島素的分泌，但到后期仍有一些病人需要使用胰島素治療。

傳統(tǒng)的維格列汀的合成方法，再合成過程中會(huì)產(chǎn)生大量的雜質(zhì)，使得粗品維格列汀需要花費(fèi)大量的成本進(jìn)行除雜，進(jìn)而使得維格列汀的產(chǎn)量較低，且傳統(tǒng)的維格列汀合成工藝步驟繁瑣，使得維格列汀的合成成本提升。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種維格列汀的合成方法。

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題：

傳統(tǒng)的維格列汀的合成方法，再合成過程中會(huì)產(chǎn)生大量的雜質(zhì)，使得粗品維格列汀需要花費(fèi)大量的成本進(jìn)行除雜，進(jìn)而使得維格列汀的產(chǎn)量較低，且傳統(tǒng)的維格列汀合成工藝步驟繁瑣，使得維格列汀的合成成本提升。

本發(fā)明的目的可以通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

一種維格列汀的合成方法，具體包括如下步驟：

步驟S1：將L-谷氨酸和乙醇加入反應(yīng)釜中，在轉(zhuǎn)速為200-300r/min,溫度為1-3℃的條件下，進(jìn)行攪拌至混合均勻后，滴加硫酸溶液，在溫度為3-5℃的條件下，繼續(xù)攪拌1-1.5h，升溫至溫度達(dá)到25-30℃，繼續(xù)反應(yīng)1-1.5h后，降溫至溫度達(dá)到15-20℃，加入碳酸鈉至pH值為8-8.5，制得L-谷氨酸-γ-乙酯；

反應(yīng)過程如下：

步驟S2：將步驟S1制得的L-谷氨酸-γ-乙酯和去離子水加入反應(yīng)釜中，在轉(zhuǎn)速為200-300r/min，溫度為3-5℃的條件下，進(jìn)行攪拌至L-谷氨酸-γ-乙酯完全溶解后，加入鉀硼氫，在溫度為25-30℃的條件下，進(jìn)行反應(yīng)1-1.5h，升溫至溫度達(dá)到45-50℃，進(jìn)行反應(yīng)3-4h后，加入鹽酸溶液至pH值4-4.5，降溫至溫度到達(dá)0℃，過濾制得L-脯氨酸；

反應(yīng)過程如下：

步驟S3：將步驟S2制得的L-脯氨酸和二氯甲烷加入反應(yīng)釜中，進(jìn)行攪拌至L-脯氨酸完全溶解后，將氯甲酸乙酯和三乙基胺加入反應(yīng)釜中，在溫度為-10-5℃的條件下，進(jìn)行反應(yīng)1.5-2h后，加入氨水，在溫度為25-30℃的條件下，進(jìn)行反應(yīng)30-40min后，加入五氧化二磷，在溫度為60-65℃的條件下，進(jìn)行反應(yīng)30-40min，制得中間體1；

反應(yīng)過程如下：

步驟S4：步驟S3制得的中間體1和四氫呋喃進(jìn)行混合制得混合液，將氯乙酰氯和二氯甲烷加入反應(yīng)釜中，在轉(zhuǎn)速為200-300r/min，溫度為0-3℃的條件下，繼續(xù)攪拌至混合均勻后，滴加混合液，進(jìn)行反應(yīng)30-40min后，升溫至40-45℃的條件下，進(jìn)行回流反應(yīng)2-2.5h，制得中間體2；

反應(yīng)過程如下：