[發明專利]一種維格列汀的合成方法

在審

• 申請號: 202010544521.9
• 申請日: 2020-06-15
• 公開（公告）號: CN111606837A
• 公開（公告）日: 2020-09-01
• 發明（設計）人: 孫學喜;楊會來;毛杰
• 申請（專利權）人: 千輝藥業（安徽）有限責任公司
• 主分類號: C07D207/16
• 分類號: C07D207/16;C07C213/08;C07C215/44
• 代理公司: 合肥正則元起專利代理事務所(普通合伙) 34160
• 代理人: 韓立峰

1.一種維格列汀的合成方法，其特征在于：具體包括如下步驟：

步驟S1：將谷氨酸和乙醇加入反應釜中，在轉速為200-300r/min,溫度為1-3℃的條件下，進行攪拌至混合均勻后，滴加硫酸溶液，在溫度為3-5℃的條件下，繼續攪拌1-1.5h，升溫至溫度達到25-30℃，繼續反應1-1.5h后，降溫至溫度達到15-20℃，加入碳酸鈉至pH值為8-8.5，制得L-谷氨酸-γ-乙酯；

步驟S2：將步驟S1制得的L-谷氨酸-γ-乙酯和去離子水加入反應釜中，在轉速為200-300r/min，溫度為3-5℃的條件下，進行攪拌至L-谷氨酸-γ-乙酯完全溶解后，加入鉀硼氫，在溫度為25-30℃的條件下，進行反應1-1.5h，升溫至溫度達到45-50℃，進行反應3-4h后，加入鹽酸溶液至pH值4-4.5，降溫至溫度到達0℃，過濾制得L-脯氨酸；

步驟S3：將步驟S2制得的L-脯氨酸和二氯甲烷加入反應釜中，進行攪拌至L-脯氨酸完全溶解后，將氯甲酸乙酯和三乙基胺加入反應釜中，在溫度為-10-5℃的條件下，進行反應1.5-2h后，加入氨水，在溫度為25-30℃的條件下，進行反應30-40min，制得中間體1；

步驟S4：步驟S3制得的中間體1和四氫呋喃進行混合制得混合液，將氯乙酰氯和二氯甲烷加入反應釜中，在轉速為200-300r/min，溫度為0-3℃的條件下，繼續攪拌至混合均勻后，滴加混合液，進行反應30-40min后，升溫至40-45℃的條件下，進行回流反應2-2.5h，制得中間體2；

步驟S5：將步驟S4制得的中間體2、3-氨基-1-金剛烷醇、二甲基甲酰胺加入反應釜中，進行攪拌至中間體2和3-氨基-1-金剛烷醇完全溶解后加入碳酸銫和碳酸鉀粉末，在轉速為200-300r/min，溫度為40-60℃的條件下，進行反應3-5h，制得維格列汀。

2.根據權利要求1所述的一種維格列汀的合成方法，其特征在于：步驟S1所述的谷氨酸、乙醇、硫酸溶液的用量比為15g：100mL：8mL，硫酸溶液的質量分數為75-80％。

3.根據權利要求1所述的一種維格列汀的合成方法，其特征在于：步驟S2所述的L-谷氨酸-γ-乙酯、去離子水、鉀硼氫的用量比為7g：35mL：2g，鹽酸溶液的質量分數為20-30％。

4.根據權利要求1所述的一種維格列汀的合成方法，其特征在于：步驟S3所述的L-脯氨酸、二氯甲烷、氯甲酸乙酯、三乙基胺、氨水用量比為1.5g：10mL：1.5g：2mL。

5.根據權利要求1所述的一種維格列汀的合成方法，其特征在于：步驟S4所述的中間體1和四氫呋喃的用量比1g：2mL,氯乙酰氯、二氯甲烷、混合液的用量體積比為3：16：10。

6.根據權利要求1所述的一種維格列汀的合成方法，其特征在于：步驟S5所述的中間體2、3-氨基-1-金剛烷醇、二甲基甲酰胺、碳酸銫、碳酸鉀的用量比為10g：30g：50mL：1g：1g。