[發明專利]一種安羅替尼中間體的制備方法

在審

• 申請號: 202010537742.3
• 申請日: 2020-06-12
• 公開（公告）號: CN113801095A
• 公開（公告）日: 2021-12-17
• 發明（設計）人: 唐兆成;陳德金;張磊;翟亞東;許洋洋;涂金榮;向昌華;孫茂山;劉秀香
• 申請（專利權）人: 連云港潤眾制藥有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于藥物合成領域，涉及一種安羅替尼中間體的制備方法，具體涉及安羅替尼中間體式Ⅳ化合物的制備方法。該制備方法在降低原料的投料量、降低反應溫度的情況下，顯著提高了式Ⅳ化合物的產率，適合工業應用。

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，涉及一種安羅替尼中間體的制備方法。

背景技術

鹽酸安羅替尼(Anlotinib Hydrochloride)是一種新型小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，能有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit、Met等多種激酶，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用。2015年獲得美國FDA授予治療卵巢癌的孤兒藥資格認定。目前多種癌癥臨床試驗正在開展當中，包括非小細胞肺癌、軟組織肉瘤、胃癌、結直腸癌、甲狀腺髓樣癌、分化型甲狀腺癌以及食管鱗癌等，極具市場前景。鹽酸安羅替尼的結構式如下所示：

目前，現有技術公開了多條安羅替尼的合成路線，其中，CN107771078A公開了由(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-羥基喹啉(式Ⅰ化合物)先后經過縮合反應、脫保護反應，最終得到安羅替尼，反應路線如下：

在該反應過程中，式Ⅳ化合物是一個關鍵中間體，其合成質量直接影響安羅替尼的合成效率和純度，最終影響產品鹽酸安羅替尼的品質。現有技術中，式Ⅳ化合物的合成過程中，反應物式Ⅱ化合物的投料量較高(式Ⅰ化合物與式Ⅱ化合物的投料量摩爾比達到約1：2.5)、高反應溫度(達到80℃)、反應效率低(式Ⅰ化合物的轉化率低于50％)，使得生產成本顯著提高，。

發明內容

針對上述技術問題，本發明對式Ⅳ化合物的合成進行改進，實現了在降低式Ⅱ化合物投料量、降低反應溫度的情況下，提高式Ⅰ化合物的轉化率，大幅度提升了反應收率，適合工業應用。

本發明提供了一種合成式Ⅳ化合物的方法，其包括如下步驟：

1)在堿的存在下，式Ⅱ化合物與碘代試劑在有機溶劑中進行碘化反應得到式Ⅲ化合物；

2)式Ⅲ化合物中加入式Ⅰ化合物，進行縮合反應得到式Ⅳ化合物，

其中，R選自H和C1-C6烷氧基；在一些實施方案中，R為H。

進一步地，所述步驟1)中的堿為有機堿。

在一些實施方案中，所述有機堿可選自DIPEA、DMAP、三甲胺、二甲胺、三乙胺、二乙胺、三丙胺、三丁胺、DABCO、DBU中的任意一種或多種；在一些優選實施方案中，所述有機堿為DIPEA。

進一步地，所述步驟1)中的碘代試劑選自KI、NaI；在一些優選實施方案中，所述碘代試劑為NaI。

在一些實施方案中，所述步驟1)中的有機溶劑選自DMF、丙酮、DMSO、THF、DEM、HMPT、乙腈、NMP、DMI、DMPU；在一些優選實施方案中，所述有機溶劑為丙酮。

進一步地，所述步驟1)和步驟2)的反應過程中，控制反應溫度在35～65℃；在一些優選實施方案中，控制反應溫度在40～60℃；在一些最優選實施方案中，控制反應溫度在50～60℃。

在一些實施方案中，所述步驟2)中加入式Ⅰ化合物后，繼續加入縛酸劑進行反應。

進一步地，所述縛酸劑選自三乙胺、DIEA、吡啶、DIPEA、DMAP、三乙醇胺、四丁基溴化銨、醋酸鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銨、氫氧化鈉中的任意一種或多種；在一些優選實施方案中，所述縛酸劑為碳酸鉀。

在一具體實施方案中，提供了一種合成式Ⅳ化合物的方法，其包括如下步驟：