[發明專利]一種安羅替尼中間體的制備方法

在審

• 申請號: 202010537742.3
• 申請日: 2020-06-12
• 公開（公告）號: CN113801095A
• 公開（公告）日: 2021-12-17
• 發明（設計）人: 唐兆成;陳德金;張磊;翟亞東;許洋洋;涂金榮;向昌華;孫茂山;劉秀香
• 申請（專利權）人: 連云港潤眾制藥有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種合成式Ⅳ化合物的方法，其包括，

1)在堿的存在下，式Ⅱ化合物與碘代試劑在有機溶劑中進行碘化反應得到式Ⅲ化合物；

2)式Ⅲ化合物中加入式Ⅰ化合物，進行縮合反應得到式Ⅳ化合物，

其中，R選自H和C1-C6烷氧基；R進一步選自H。

2.根據權利要求1所述的合成式Ⅳ化合物的方法，其特征在于，所述步驟1)中的堿為有機堿。

3.根據權利要求2所述的合成式Ⅳ化合物的方法，其特征在于，所述有機堿可選自DIPEA、DMAP、三甲胺、二甲胺、三乙胺、二乙胺、三丙胺、三丁胺、DABCO、DBU中的任意一種或多種；優選DIPEA。

4.根據權利要求1-3任一所述的合成式Ⅳ化合物的方法，其特征在于，所述步驟1)中的碘代試劑選自KI、NaI；優選NaI。

5.根據權利要求1-4任一所述的合成式Ⅳ化合物的方法，其特征在于，所述步驟1)中的有機溶劑選自DMF、丙酮、DMSO、THF、DEM、HMPT、乙腈、NMP、DMI、DMPU，優選丙酮。

6.根據權利要求1-5任一所述的合成式Ⅳ化合物的方法，其特征在于，所述步驟1)和步驟2)的反應過程中，控制反應溫度在35～65℃；優選40～60℃；更優選50～60℃。

7.根據權利要求1-6任一所述的合成式Ⅳ化合物的方法，其特征在于，所述步驟2)中加入式Ⅰ化合物后，繼續加入縛酸劑進行反應。

8.根據權利要求7所述的合成式Ⅳ化合物的方法，其特征在于，所述縛酸劑選自三乙胺、DIEA、吡啶、DIPEA、DMAP、三乙醇胺、四丁基溴化銨、醋酸鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銨、氫氧化鈉中的任意一種或多種；優選碳酸鉀。

9.根據權利要求1-8任一所述的合成式Ⅳ化合物的方法，其特征在于，

1)將式Ⅱ化合物與NaI、DIPEA在丙酮中，控制溫度在50～60℃，反應2-4h，得到式Ⅲ化合物；

2)向式Ⅲ化合物中加入式Ⅰ化合物、碳酸鉀，在丙酮和水的混合溶液中，控制溫度在50～60℃，反應15-30h，得到式Ⅳ化合物。

10.根據權利要求9所述的合成式Ⅳ化合物的方法，其特征在于，所述步驟1)中，式Ⅱ化合物與NaI、DIPEA的投料量摩爾比為1:(1.2～2.0):(1.5～3.0)，所述步驟2)式Ⅰ化合物與式Ⅲ化合物、碳酸鉀的投料量摩爾比為1:(1.2～1.6):(3.0～6.0)。