[發明專利]吡唑并嘧啶哌嗪酮類化合物及其制備方法與應用

在審

• 申請號: 202010536309.8
• 申請日: 2020-06-12
• 公開（公告）號: CN111646996A
• 公開（公告）日: 2020-09-11
• 發明（設計）人: 趙桂森;李玉霞;鄭靜;郭凱文;禚慧君;段曉明
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司 37221
• 代理人: 宋海海

本發明提供一種吡唑并嘧啶哌嗪酮類化合物及其制備方法和應用，屬于有機化合物合成及醫藥應用領域。吡唑并嘧啶哌嗪酮類化合物其結構式如下所示：經試驗證明，本發明提供的吡唑并嘧啶哌嗪酮類化合物均表現出對Akt1激酶較強的抑制活性，同時對套細胞淋巴瘤(MCL)具有抗增殖活性，具有良好的實際應用之價值。

技術領域

本發明涉及有機化合物合成及醫藥應用領域，尤其涉及吡唑并嘧啶哌嗪酮類化合物及其制備方法和應用。

背景技術

公開該背景技術部分的信息僅僅旨在增加對本發明的總體背景的理解，而不必然被視為承認或以任何形式暗示該信息構成已經成為本領域一般技術人員所公知的現有技術。

磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，PKB，亦稱Akt)信號通路對于調節細胞的生長、增殖、自噬以及凋亡有著重要的作用。該通路在淋巴瘤，前列腺癌，骨髓瘤及卵巢癌，子宮內膜癌，肝癌，肺癌，胰腺癌，濾泡狀甲狀腺癌和急、慢性白血病等多種腫瘤細胞中經常觀察到過度激活的現象。(參見：Rodon,J.；Dienstmann,R.；Serra,V.；Tabernero,J.Development of PI3Kinhibitors:lessons learned from early clinical trials.Nature Reviews ClinicalOncology 2013,10,143-153.)該通路在很多腫瘤中出現持續過度活化標志著預后不好；該通路的激活影響腫瘤治療的耐藥性，對該通路的抑制作用可以增加化療或放療的效果。(參見：Kim,W.；Seong,J.；An,J.H.；Oh,H.J.Enhancement of tumor radioresponse bywortmannin in C3H/HeJ hepatocarcinoma.Journal of radiation research(Tokyo)2007,48,187-195.)因此，阻斷PI3K/Akt信號傳導通路的持續激活為靶向治療癌癥提供了新策略，進而作用于此信號通路的抑制劑成為治療腫瘤的潛在治療藥物。(參見：Arcaro,A.；Guerreiro,A.S.The phosphoinositide 3-kinase pathway in human cancer:Genetic alterations and therapeutic implications.Current Genomics 2007,8,271-306.)作為PI3K的下游靶標，Akt是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，又稱為蛋白激酶B(protein kinase B，PKB)，是一種通過將磷脂酰肌醇募集到質膜從而被激活的一種蘇氨酸激酶，在細胞凋亡和存活、細胞增殖、血管增生和調控細胞周期和代謝以及抵抗化療和放療中起關鍵作用。(參見：Hanada,M.；Feng,J.；Hemmings,B.A.Structure,regulation andfunction of PKB/Akt-A major therapeutic target.CellularMolecular BiologyLetters 2003,8,527.)