[發(fā)明專利]二氫嘧啶衍生物的鹽及其在藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010534702.3
• 申請(qǐng)日: 2020-06-12
• 公開（公告）號(hào): CN112079837B
• 公開（公告）日: 2023-08-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 任青云;劉辛昌;張英俊;顏光華;李鳳;雷斗興;王猛;冀石龍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廣東東陽(yáng)光藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D487/04
• 分類號(hào): C07D487/04;A61K31/506;A61P1/16;A61P35/00;A61P31/20
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本發(fā)明涉及化合物二氫嘧啶衍生物的鹽及其在藥物中的應(yīng)用，具體涉及3?(4?((S)?7?(((R)?6?(2?氯?4?氟苯基)?5?(甲氧羰基)?2?(噻唑?2?基)?1,6?二氫嘧啶?4?基)甲基)?3?氧代六氫咪唑并[1,5?a]吡嗪?2(3H)?基)苯基)丙酸(I)或其互變異構(gòu)體(Ia)的酸加成鹽及其藥物組合物，進(jìn)一步涉及所述酸加成鹽或所述藥物組合物在制備藥物中的用途，尤其是在制備用于預(yù)防、處理、治療或減輕乙型肝炎(HBV)感染的藥物中的用途。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，具體涉及化合物3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氫嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)丙酸(I)或其互變異構(gòu)體(Ia)的酸加成鹽及其藥物組合物，進(jìn)一步涉及所述的酸加成鹽及其藥物組合物在制備藥物中的用途，尤其是在制備用于預(yù)防、處理、治療或減輕乙型肝炎(HBV)感染的藥物中的用途。

背景技術(shù)

乙型肝炎病毒屬于肝病毒科。它可引起急性的和/或持續(xù)漸進(jìn)的慢性病。乙型肝炎病毒還可引起病理形態(tài)中的許多其他的臨床表征——尤其是肝臟的慢性炎癥、肝硬化和肝細(xì)胞的癌變。另外，與丁型肝炎的共同感染在疾病的發(fā)展過程中會(huì)產(chǎn)生不利影響。

被許可用于治療慢性肝炎的常規(guī)藥物是干擾素和拉米夫定(lamivudine)。然而，干擾素只具有中等的活性，并具有較高的毒副反應(yīng)；拉米夫定(lamivudine)雖然具有良好的活性，但其耐藥性在治療過程中增幅迅速，并在停止治療之后常常出現(xiàn)反彈效應(yīng)，拉米夫定(3-TC)的IC₅₀值為300nM(Science,299(2003),893-896)。

Deres等報(bào)道了以Bay41-4109、Bay39-5493為代表的雜芳環(huán)取代的二氫嘧啶類(HAP)化合物，該類化合物能夠通過阻止正常核衣殼的形成起到抑制HBV復(fù)制的作用。Bay41-4109在臨床研究中表現(xiàn)出較好的藥物代謝參數(shù)(Science,299(2003),893-896)。對(duì)其作用機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，雜芳環(huán)取代的二氫嘧啶類化合物通過與核心蛋白的113-143氨基酸殘基作用，改變了形成核衣殼的二聚體之間的夾角，導(dǎo)致形成不穩(wěn)定的膨脹核衣殼，加速核心蛋白的降解(Biochem.Pharmacol.66(2003),2273-2279)。

PCT申請(qǐng)WO2019076310A1公開了如式(I)或(Ia)所示的化合物及其的制備方法，該立體異構(gòu)體(I)或(Ia)具有很好的HBV抑制活性。

在制備化合物化合物3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氫嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)苯基)丙酸(I)及其互變異構(gòu)體(Ia)的過程中，發(fā)現(xiàn)該化合物穩(wěn)定性不理想，不利于貯存和稱量，并且在體內(nèi)的吸收也不理想，因此，這些缺陷會(huì)給后期的制劑開發(fā)帶來諸多不便。

藥物活性成分的不同鹽和固體形式可能具有不同的性質(zhì)。不同鹽和固體形式在性質(zhì)方面的改變可以提供改良配方，例如，易于合成或處理、提高溶出度或提高穩(wěn)定性和保質(zhì)期。由于不同鹽或固體形態(tài)所導(dǎo)致的性質(zhì)改變也可以改進(jìn)最終的劑型，例如，如果這種改變可以提高暴露量、生物利用度或者延長(zhǎng)半衰期。藥物活性成分的不同鹽和固體形態(tài)還可以產(chǎn)生多晶或其它晶型，從而提供更多的機(jī)會(huì)來評(píng)估一個(gè)固體藥物活性成分的性質(zhì)變化。

發(fā)明內(nèi)容

為了尋找具有更好成藥性的固體形式，發(fā)明人通過大量的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)得到的式(I)所示化合物或其互變異構(gòu)體(Ia)的酸加成鹽在高溫、高濕和光照條件都很穩(wěn)定，還具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，例如暴露量高和吸收好。并且還發(fā)現(xiàn)式(I)所示化合物或其互變異構(gòu)體(Ia)的鹽酸鹽B引濕性小，溶解性好。