[發(fā)明專利]一種1,2,4-三氮唑-3-甲酸的合成方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010534184.5
• 申請(qǐng)日: 2020-06-12
• 公開（公告）號(hào): CN111471028A
• 公開（公告）日: 2020-07-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 朱錦桃;單吉祥;盛元杰;張苗平;湯家澤;吳家創(chuàng)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 杭州金仕源醫(yī)藥化工有限公司
• 主分類號(hào): C07D249/10
• 分類號(hào): C07D249/10
• 代理公司: 杭州云睿專利代理事務(wù)所(普通合伙) 33254
• 代理人: 楊淑芳

本發(fā)明提供一種1,2,4?三氮唑?3?甲酸的合成方法，包括將草酰苯胺肼和甲脒鹽于有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)得到1,2,4?三氮唑?3?甲酰?(N?苯基)胺；然后在堿性溶液中，并在催化劑下加熱水解后用調(diào)酸調(diào)pH，得到1,2,4?三氮唑?3?甲酸；該方法原材料易得，反應(yīng)條件溫和，后處理簡(jiǎn)單，收率升高，避免了傳統(tǒng)工藝的致爆危險(xiǎn)性及使用污染環(huán)境的惡臭物，三廢也明顯減少，具有產(chǎn)業(yè)化前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，尤其涉及一種1,2,4-三氮唑-3-甲酸的合成方法。

背景技術(shù)

利巴韋林(Ribavirin,也稱病毒唑，三氮唑核苷),能滲入DNA,RNA,抑制核酸的合成，干擾細(xì)胞的正常代謝，使細(xì)胞增殖受抑制死亡。國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)用于治療肺炎，流行性出血熱、角膜炎、流感等；國(guó)外用于治療艾滋病、丙肝及新生兒魯斯肉瘤毒感染等。1,2,4-三氮唑-3-甲酸是合成抗病毒藥利巴韋林關(guān)鍵性中間體，同時(shí)1、2、4-三氮唑基團(tuán)在藥理上也是一種活性官能團(tuán)，可用來(lái)制備一些其它的具生物活性的藥物，如3-氰基-1，2，4-三氮唑，1，2，4-三氮唑、甲酰胺等化合物，已被用于抗腫瘤臨床(CN2004100649333)。隨著1、2、4-三氮唑基團(tuán)在藥理上的開發(fā)應(yīng)用，1,2,4-三氮唑-3-甲酸的需求量在急劇地增加。

傳統(tǒng)合成1,2,4-三氮唑-3-甲酸的方法主要有下面幾種：

(1)重氮法：以石灰氮為起始原料，經(jīng)肼解、環(huán)合、酯化、重氮化、脫氮等七步反應(yīng)制得(參考中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，1982,13,111；1993,24,4)。其步驟為：先用石灰氮，水合肼及碳酸氫銨制得氨基胍碳酸鹽，氨基胍碳酸鹽經(jīng)草酸酰化后，在強(qiáng)堿條件下環(huán)合得到氨基三氮唑甲酸，后者在大量硫酸存在下與甲醇酯化，得到了3-氨基-1,2,4-三氮唑-5-甲酸甲酯，再與亞硝酸發(fā)生重氮化反應(yīng)后離心得到重氮鹽，該重氮鹽經(jīng)次磷酸還原脫氮或于甲醇中脫氮得到1,2,4-三氮唑-3-甲酸粗品，后者水解得到1,2,4-三氮唑-3-甲酸。反應(yīng)式為：

該方法原料易得，反應(yīng)條件溫和，是目前廠家生產(chǎn)的主要方法，但其弊端顯而易見，在用硫酸甲酯化時(shí)需用大大過(guò)量的硫酸催化，使之產(chǎn)生的廢酸或廢鹽較多，另外在重氮鹽分離時(shí)，由于重氮鹽不穩(wěn)定有致爆的危險(xiǎn)性。

(2)氨基硫脲法：以氨基硫脲為原料，經(jīng)乙酰化、環(huán)合、脫硫、氧化制得(參考J.A.C.S.,1995,77-81；1538-1540.)，其步驟為氨基硫脲與乙酰氯在吡啶中反應(yīng)生產(chǎn)乙酰氨基硫脲，然后在甲醇鈉中成得到5-硫基-3-甲基-1,2，4-三氮唑-3-甲酸，后者分別經(jīng)硝酸氧化、高猛酸鉀氧化而得1,2,4-三氮唑-3-甲酸。反應(yīng)式為：

該方法要用到惡臭的試劑氨基硫脲和吡啶，在生產(chǎn)過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生劇毒且惡臭的硫化氫產(chǎn)生。另外，濃硝酸和高猛酸鉀的使用量較大，成本較高，且二者均易導(dǎo)致反應(yīng)沖料和爆炸。

3)亞硫化二磷法：日本專利JP85-206367記載以苯酸二甲酯為原料。經(jīng)氨解、硫化、肼解，環(huán)合制得。其步驟為：向草酸二甲酯中通入氨氣得到草酰胺單甲酯，后者與五硫化二磷反應(yīng)得到硫化草酰胺甲酯，硫化草酰胺單甲酯再和甲酰肼反應(yīng)成環(huán)而得。反應(yīng)式為：

該方法反應(yīng)條件溫和，但五硫化二磷，價(jià)格高且臭味大。其處理液中含大量的磷、硫，成份復(fù)雜，味道大，難以處理，環(huán)保壓力大。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)傳統(tǒng)合成1,2,4-三氮唑-3-甲酸的方法中存在副產(chǎn)物多，試劑臭味大，易引發(fā)爆炸等的技術(shù)缺陷，本發(fā)明提供一種更安全、更環(huán)保的合成方法，該方法能避免傳統(tǒng)方法在生產(chǎn)過(guò)程中的致爆危險(xiǎn)性，及惡臭引起的環(huán)保性。

為實(shí)現(xiàn)發(fā)明目的，本發(fā)明采用如下的技術(shù)方案：

一種1,2,4-三氮唑-3-甲酸的合成方法，包括如下步驟：