[發明專利]一種一鍋法制備辛酸拉尼米韋中間體的方法

在審

• 申請號: 202010532321.1
• 申請日: 2020-06-12
• 公開（公告）號: CN113801138A
• 公開（公告）日: 2021-12-17
• 發明（設計）人: 袁建棟;黃仰青;池建文;顧家寧;杭文明;林祥義;孫鵬
• 申請（專利權）人: 博瑞生物醫藥（蘇州）股份有限公司;信泰制藥（蘇州）有限公司
• 主分類號: C07D498/04
• 分類號: C07D498/04;C07D309/28
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及藥物合成技術領域，具體涉及一種一鍋法制備辛酸拉尼米韋中間體的方法。本發明一鍋法制備辛酸拉尼米韋中間體的方法，將式(4)所示化合物在R₁OH、NaH、(R₁O)₂CO存在下反應得式(5)所示化合物，R₁為芐基、取代芐基或烯丙基。本發明創新性地采用一鍋法由化合物(4)合成辛酸拉尼米韋中間體化合物(5)，反應溫和快速，簡單后處理即可進行下一步反應，節省能耗，減少污染，操作簡單，成本低，適合工業化生產。本發明采用一鍋法制備得到的辛酸拉尼米韋中間體化合物(5)，收率高達87％以上。

技術領域

本發明涉及藥物合成技術領域，具體涉及一種一鍋法制備辛酸拉尼米韋中間體的方法。

背景技術

辛酸拉尼米韋(Laninamivir)是Biota Pharmaceuticals和Daiichi Sankyo公司研發的一種神經氨酸酶抑制劑，可用于治療對奧司他韋(達菲)具有抗藥性的流感病毒感染。于2010年獲得批準以Inavir名稱在日本上市。

辛酸拉尼米韋化學結構式如下：

辛酸拉尼米韋對H1N1、H5N1、N9和B型流感病毒以及對達菲耐藥病毒均有較好的效果，截至目前，辛酸拉尼米韋在國內未上市，也沒有注冊申報廠家。為引導仿制藥研發生產，提高公眾用藥可及性，國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心組織對國內化合物專利權到期、終止、無效且尚無仿制申請的國外已上市藥品進行篩選，其中辛酸拉尼米韋初步篩選并納入《首批專利權到期、終止、無效尚且無仿制申請的藥品清單》。

目前，辛酸拉尼米韋的制備方法歸結為如下三種方法：

方法一，專利CN101679339A公開了以唾液酸為起始物料經11步反應合成辛酸拉尼米韋，合成路線如下所示：

該路線以商業化供應的唾液酸為起始物料，經11步反應合成辛酸拉尼米韋，其單元反應效果好，整體收率高。

方法二，專利CN103435582A公開了以扎那米韋為起始物料經5步反應合成辛酸拉尼米韋，合成路線如下所示：

該方法雖然步驟少，但是以扎納米韋為起始原料，原料的價格過于昂貴，難以滿足仿制藥的需求；

方法三，馬大偉課題組以D-異抗壞血酸為起始物料，經手性催化關環，再經一系列氧化、還原、保護、脫保護等反應合成辛酸拉尼米韋，合成路線如下所示：

該合成路線比較新穎，單元反應收率適中，但起始物料及催化劑配體市場供應較少，價格昂貴，不適合放大生產，同時中間體S-3和中間體S-8手性純度不高，導致后續異構體雜質較多，最終產品質量難以控制。

以上三條路線，由于路線二的原料價格過于昂貴，路線三的試劑過于昂貴，均不適合工業化生產，因此，我們的研究集中在對專利CN101679339A的工藝優化上，我們在重復CN101679339A的工藝中發現專利中生產化合物3的過程中需要添加濃硫酸，反應條件比較苛刻，工業化生產中危險性較高；化合物4-6生產過程中反應步驟繁瑣且需要柱層析，難以滿足工業化生產需求，需要進一步的優化。

發明內容

本發明的目的在于提供一種一鍋法制備辛酸拉尼米韋中間體的方法。

為實現上述目的，本發明的技術方案是：

一種一鍋法制備辛酸拉尼米韋中間體的方法，采用包括如下的合成方法：

其中，R₁為芐基、取代芐基或烯丙基。