[發明專利]一種包載蛋白多肽類藥物外泌體的口服遞送系統

有效

• 申請號: 202010531190.5
• 申請日: 2020-06-11
• 公開（公告）號: CN111569082B
• 公開（公告）日: 2021-12-24
• 發明（設計）人: 黃園;吳蕾
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: A61K47/46
• 分類號: A61K47/46;A61K38/28;A61K9/00;A61P3/10
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本發明公開了一種包載蛋白多肽類藥物的外泌體口服遞送系統及其應用。研究發現，通過超聲方法可將蛋白多肽類藥物導入外泌體中，外泌體無需任何修飾即能較快地穿過黏液層，通過主動靶向作用高效進入細胞，在胞內實現藥物的內涵體?溶酶體逃逸，并具有較高的上皮細胞基底側出胞效率，最終表現出良好的體內遞藥效率。本發明展示了一種簡單、高效且安全的口服遞藥系統，在醫藥領域具有良好的研究和開發應用前景。

技術領域

本發明涉及一種包載蛋白多肽類藥物的外泌體的制備方法及口服遞送中的應用，屬于藥物制劑領域。

背景技術

蛋白多肽類藥物具有胃腸道穩定性差、透膜性低等特點，難以實現口服給藥。納米遞藥系統能夠有效提高大分子蛋白多肽類藥物的胃腸道穩定性，并能有效控制藥物的釋放，因而被廣泛用于口服遞藥的研究。為將藥物高效遞送至血液循環，納米遞藥系統需跨過腸道多重吸收屏障，包括黏液擴散屏障、腸上皮細胞頂側膜入胞屏障和基底側出胞屏障(Adv Drug Deliv Rev2018,124,1-2)。目前，針對克服黏液擴散屏障與入胞屏障的手段較多，但納米遞藥系統從基底側出胞的效率往往較低，極大地限制了蛋白多肽類藥物的口服生物利用度(Drug Discov Today2016,21,856-863)。

納米遞藥系統由腸上皮細胞基底側“出胞難”的原因主要包括：(1)納米粒入胞后進入內涵體/溶酶體，其中的酸性環境和大量水解酶使藥物穩定性降低，并且一定程度降低了納米粒的出胞速率；(2)受腸上皮細胞極性的影響，較大部分藥物由頂側膜外排返回腸腔，而非由基底側轉運至血液循環。為解決上述問題，有研究者利用內涵體逃逸肽或陽離子材料幫助納米粒與藥物實現內涵體逃逸(ACS Appl Mater Interfaces 2018,10,9315-9324；J Control Release,2011,151,220-228)。然而經典的逃逸肽在胃腸道的穩定性較差，限制了逃逸作用的發揮；而幫助逃逸的陽離子材料的毒性和免疫原性較大，不利于長期口服給藥。為提高基底側出胞效率，有研究者將靶向低密度脂蛋白受體(LDLR)的納米粒與LDLR信號通路調節劑共同給藥(Nanoscale 2018,10,1494-1507)，但仍未解決安全性問題，且遞藥體系較為復雜。

天然來源的生物材料具有免疫原性低、生物相容高的優點。外泌體是一類細胞外囊泡，被認為是天然的“特洛伊木馬”，其中包載著多種內源性、具有生理活性的大分子物質(如DNA、miRNA、mRNA和蛋白)(Adv Mater 2019,31,e1802896)。外泌體與受體細胞之間可以進行有效的物質交換，將其中的大分子物質遞送至胞內，實現細胞間信號傳導。在注射給藥途徑中，外泌體被用作核酸類藥物的新型遞送載體，外泌體的包載可顯著提高siRNA、mRNA等藥物的治療效果(J Control Release 2019,308,119-129；Nat Biomed Eng2020,4,69-83)。近年來的研究表明，外泌體中內源性或導入的外源性大分子物質，如CD63、存活蛋白siRNA等，能夠實現溶酶體逃逸，進入受體細胞的胞質中(J Control Release2019,311,43–49；J Virol 2018,92,e01578-18；ACS Nano 2020,14,4,4444-4455)。但上述基于外泌體的遞送系統是通過注射途徑給藥。此外，采用傳統的電致孔法或藥物外泌體共孵育方法，將蛋白多肽類藥物包載入外泌體中的效率較低。因此，將外泌體作為蛋白多肽類藥物的口服遞送載體還未見報道。

發明內容

為了解決上述現有研究中口服遞藥系統存在的問題，本發明人通過創造性的研究首次將外泌體作為蛋白多肽類藥物的納米遞送載體。

本發明的目的之一是提供，一種基于載蛋白多肽類藥物外泌體的口服遞藥系統，在克服腸道吸收屏障的藥物組合物/藥物制劑中的應用。

作為具體的實施方案之一，所述載藥外泌體平均粒徑范圍約50-200nm；所述蛋白多肽類藥物質量占載藥外泌體總質量的0.1％～90％(w/w)。