[發明專利]N-雜環稠合色胺-β-內酰胺衍生物及其制備方法與應用

在審

• 申請號: 202010530364.6
• 申請日: 2020-06-11
• 公開（公告）號: CN111533732A
• 公開（公告）日: 2020-08-14
• 發明（設計）人: 高麗霞;李世強;唐艷
• 申請（專利權）人: 重慶文理學院
• 主分類號: C07D403/06
• 分類號: C07D403/06;A61P35/00
• 代理公司: 廣州市華學知識產權代理有限公司 44245
• 代理人: 彭啟強

本發明涉及有機合成技術領域，尤其涉及N?雜環稠合色胺?β?內酰胺衍生物及其制備方法與應用，制備方法為將醛類化合物和丙炔酸加入甲醇中攪拌，隨后加入色胺和異氰化物攪拌反應，在氮氣氛圍下去除甲醇，得到的殘渣溶解于乙腈中，并加入K₂CO₃，密封置于微波爐中加熱，除去乙腈，隨后用乙酸乙酯稀釋，鹽水沖洗，硫酸鈉干燥并濃縮，得到的濃縮物通過硅膠柱色譜法進行純化，干燥，得到N?雜環稠合色胺?β?內酰胺衍生物。本發明的N?雜環稠合色胺?β?內酰胺衍生物對肝癌、乳腺癌、頭頸部鱗癌和結腸癌細胞系的細胞活力均存在一定程度的抑制作用，可以抑制或殺滅腫瘤細胞，具有抗腫瘤活性，可應用于制備抗腫瘤藥物中。

技術領域

本發明涉及有機合成技術領域，尤其涉及N-雜環稠合色胺-β-內酰胺衍生物及其制備方法與應用。

背景技術

腫瘤已經成為全球疾病致死的重要元兇之一，嚴重威脅人類健康和社會發展的疾病。目前西醫對腫瘤的治療有多種手段：(1)手術治療，容易復發且不易預后；(2)化學藥物治療，伴有副作用大和損傷肝功能等缺點；(3)放射治療；適應于癌癥病情較為穩定，無發生轉移，且不伴有其他并發癥患者；(4)生物治療；一些生物反應調節劑可增強病人的抵抗力，達到殺傷和抑制癌細胞的目的，可與化療聯合應用，雖然生物治療效果顯著并且毒副作用小，但并不表明其適合所有癌癥患者，比如：晚期肝癌腫瘤造成的惡病質、外周血象過低患者，臟器移植者，艾滋病患者，不可控制的嚴重感染者等。西醫諸多療法雖然對腫瘤患者具有控制病情發展，緩解癥狀等作用，但是目前關于抑制腫瘤細胞活性的有效藥物的報道還是較少。

色胺和色胺類似物的衍生物，諸如同質色胺；色胺、色胺類似物及其衍生物還形成了許多藥物化合物的骨架，例如致幻劑麥角酰二乙胺(LSD)、抗瘧原蟲藥螺吲哚酮(Yeung等人，2010,J Med Chem.53:5155–5164)，痛覺螺環己烷衍生物(美國專利公布號20100240897)，以及法尼酯X受體拮抗劑氮雜卓并吲哚(azepinoindole)衍生物(美國專利公布號20100173824)等。色胺衍生物類化合物是生物堿類化合物的一員，具有獨特的藥理及生理活性，在臨床上被廣泛使用，目前關于色胺衍生物類化合物在腫瘤方面的應用報道甚少。

β-內酰胺具有顯著的生物活性和藥理活性，例如抗病毒、抗革蘭氏陰性桿菌等，傳統的β-內酰胺類化合物一般作為抗菌藥物使用，在治療抗菌感染中具有重要作用。近年來，含有該基團的化合物被發現具有抗腫瘤活性，Di Chen等人發現N-硫醇化-β-內酰胺類化合物可誘導癌細胞DNA損傷和凋亡，其中，化合物β-內酰胺L-1對乳腺癌有明顯的抑制作用(參見Cancer Lett.2008,268,63-68)。

將色胺和β-內酰胺結合在一起，合成一類新型色胺-β-內酰胺衍生物，并對其抗腫瘤活性進行初步評價，目前還未見相關報道。

發明內容

有鑒于此，本發明的目的是提供N-雜環稠合色胺-β-內酰胺衍生物及其制備方法與應用，采用Ugi反應，在微波輻射條件輔助反應合成N-雜環稠合色胺-β-內酰胺衍生物，整個制備方法操作簡單，反應溫和，產率較高；合成的N-雜環稠合色胺-β-內酰胺衍生物具有抗腫瘤活性，可用作制備抗腫瘤藥物。

本發明通過以下技術手段解決上述技術問題：

本發明一方面在于提供了一種N-雜環稠合色胺-β-內酰胺衍生物，所述衍生物的結構通式如下：

其中，R₁選自苯基、鹵代苯基、對甲苯基，R₂選自芐基、鹵代芐基、環己基。

作為優選的，所述鹵代苯基為4-氟苯基、4-溴苯基、4-氯苯基中的一種，所述鹵代芐基為3-氟芐基。

作為優選的，所述衍生物選自下列化合物：