[發明專利]N-雜環稠合色胺-β-內酰胺衍生物及其制備方法與應用

在審

• 申請號: 202010530364.6
• 申請日: 2020-06-11
• 公開（公告）號: CN111533732A
• 公開（公告）日: 2020-08-14
• 發明（設計）人: 高麗霞;李世強;唐艷
• 申請（專利權）人: 重慶文理學院
• 主分類號: C07D403/06
• 分類號: C07D403/06;A61P35/00
• 代理公司: 廣州市華學知識產權代理有限公司 44245
• 代理人: 彭啟強

1.N-雜環稠合色胺-β-內酰胺衍生物，其特征在于，所述衍生物的結構通式如下：

其中，R₁選自苯基、鹵代苯基、對甲苯基，R₂選自芐基、鹵代芐基、環己基。

2.根據權利要求1所述的N-雜環稠合色胺-β-內酰胺衍生物及其制備方法與應用，其特征在于，所述鹵代苯基為4-氟苯基、4-溴苯基、4-氯苯基中的一種，所述鹵代芐基為3-氟芐基。

3.根據權利要求1或2所述的N-雜環稠合色胺-β-內酰胺衍生物，其特征在于，所述衍生物選自下列化合物：

1-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N-芐基-3-亞甲基-4-氧代-2-苯基氮雜環丁烷-2-羧酰胺；

1-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N-芐基-2-(4-氟苯基)-3-亞甲基-4-氧氮雜環丁烷-2-羧酰胺；

1-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N-芐基-2-(4-氯苯基)-3-亞甲基-4-氧氮雜環丁烷-2-羧酰胺；

1-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N-芐基-2-(4-溴苯基)-3-亞甲基-4-氧氮雜環丁烷-2-羧酰胺；

1-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N-芐基-3-亞甲基-4-氧代-2-(對甲苯基)氮雜環丁烷-2-羧酰胺；

1-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N-(3-氟芐基)-3-亞甲基-4-氧代-2-苯基氮雜環丁烷-2-羧酰胺；

1-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N-(3-氟芐基)-2-(4-氟苯基)-3-亞甲基-4-氧雜氮雜環丁烷-2-羧酰胺；

1-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-(4-溴苯基)-N-(3-氟芐基)-3-亞甲基-4-氧氮雜環丁烷-2-羧酰胺；

1-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-(4-氯苯基)-N-(3-氟芐基)-3-亞甲基-4-氧雜氮雜環丁烷-2-羧酰胺；

1-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N-環己基-3-亞甲基-4-氧代-2-苯基氮雜環丁烷-2-羧酰胺。

4.根據權利要求1或2所述的N-雜環稠合色胺-β-內酰胺衍生物的制備方法，其特征在于，所述制備方法以醛類化合物、色胺、丙炔酸和異氰化物為主要原料，采用Ugi反應，微波輻射條件輔助反應合成N-雜環稠合色胺-β-內酰胺衍生物，合成路線如下：

5.根據權利要求4所述的N-雜環稠合色胺-β-內酰胺衍生物的制備方法，其特征在于，所述制備方法如下：

在室溫下，將等摩爾量的醛類化合物和丙炔酸加入甲醇中攪拌，隨后加入等摩爾量的色胺和異氰化物攪拌反應，反應完成后，在氮氣氛圍下去除甲醇，得到的殘渣溶解于乙腈中，并加入K₂CO₃，密封置于120℃的微波爐中加熱10min，除去乙腈，隨后用乙酸乙酯稀釋，鹽水沖洗，硫酸鈉干燥并濃縮，得到的濃縮物通過硅膠柱色譜法進行純化，采用乙酸乙酯/正己烷進行梯度純化，干燥，得到N-雜環稠合色胺-β-內酰胺衍生物。

6.根據權利要求5所述的N-雜環稠合色胺-β-內酰胺衍生物的制備方法，其特征在于，所述色胺和K₂CO₃的摩爾比為1:2。

7.根據權利要求1-3任一項所述的N-雜環稠合色胺-β-內酰胺衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應用。

8.根據權利要求7所述的N-雜環稠合色胺-β-內酰胺衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應用，其特征在于，所述衍生物用作制備治療結腸癌和胰腺癌的抗腫瘤藥物。

9.根據權利要求8所述的N-雜環稠合色胺-β-內酰胺衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應用，其特征在于，所述抗腫瘤藥物包含N-雜環稠合色胺-β-內酰胺衍生物或其藥學上可接受的鹽，水合物或其組合及輔料。