[發明專利]一種凝膠制劑中阿達帕林的分散工藝

在審

• 申請號: 202010529730.6
• 申請日: 2017-12-21
• 公開（公告）號: CN111759798A
• 公開（公告）日: 2020-10-13
• 發明（設計）人: 劉婧;李剛;李小羿;戴向榮;殷雷;凌娟
• 申請（專利權）人: 兆科（廣州）眼科藥物有限公司
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K47/10;A61K47/14;A61K47/32;A61K47/18;A61K31/192;A61P17/10;B01F3/08;B02C19/06
• 代理公司: 北京東巖躍揚知識產權代理事務所(普通合伙) 11559
• 代理人: 谷岳

本發明涉及醫藥領域，具體公開了一種凝膠制劑阿達帕林的分散工藝，包含以下步驟：阿達帕林原料粉碎后干法檢測D50不大于10um，D90不大于30um；水中加入對羥基苯甲酸甲酯、1,2?丙二醇、卡波姆980、乙二胺四乙酸二鈉，持續加熱并攪拌得到呈均勻膠凍狀的基質；在水加入泊洛沙姆188、丙二醇、乙二醇苯醚攪拌并加熱制備混合溶液；阿達帕林加入混合溶液中高速乳化后，加入基質中充分攪拌；再加入三乙醇胺水溶液均質攪拌。本發明所述工藝制備的制劑中阿達帕林的乳化分散效果好，可以規模化擴大生產，具有良好的工業應用前景。

技術領域

本發明涉及醫藥領域，具體涉及一種凝膠制劑中阿達帕林的分散工藝。

背景技術

阿達帕林(Adapalene)，是一種白色或類白色粉末的化學品?；瘜W名稱6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸，分子式為C28H28O3，分子量為412.52000，不溶于水或乙醇，略溶于四氫呋喃。阿達帕林為皮膚科用藥，臨床上適用于以粉刺、丘疹和膿皰為主要表現的尋常型痤瘡的皮膚治療。亦可用于治療面部、胸和背部的痤瘡。

阿達帕林主要與RARβ、RARγ結合，與RARα的結合力很弱。在體外能抑制角質形成細胞的谷氨酰胺轉化酶，對角化過程有抑制作用，并能調控細胞分化。動物實驗發現阿達帕林有粉刺溶解作用，也有局部抗炎作用，其抗炎活性可能與其干擾多形核白細胞的功能和干擾花生四烯酸的代謝有關。

阿達帕林具有難溶性，因此水性凝膠中阿達帕林都是以混懸形式存在；對于混懸型凝膠，藥典有嚴格的要求，2015版藥典附錄0114凝膠劑粒度項下要求：混懸型凝膠劑不得檢出大于180μm的粒子。因此阿達帕林原料藥粒徑的大小對本品的吸收起到至關重要作用。粒度涉及制劑的均一性，生物利用度，制劑穩定性等。目前已經發表的相關專利以及文獻，都沒有對阿達帕林的粒度進行詳細研究。由于是凝膠劑，乳化分散工藝也很重要，直接決定了制劑品質。目前的專利：

CN201510809500.4一種阿達帕林凝膠的制備方法、

CN201310393546.3一種阿達帕林凝膠劑及其制備方法、

CN201310350418.0一種阿達帕林凝膠劑及其制備方法、

CN201210378524.5阿達帕林凝膠

CN200510135286.5一種阿達帕林凝膠組合物及其制備方法。

這些專利規定了制劑的粒度小于50um，但是沒有對阿達帕林粒度和粉碎工藝以及詳細的粒度分布進行系統研究。且上述專利的公開的分散工藝均為小試的攪拌工藝，批量小，且都是制劑配制完畢后進行乳化分散，需要乳化分散的制劑體積大，因此乳化分散效果欠佳，造成制劑均勻性差，外觀差，從而無法保證該粒度下所生產的制劑的均一性及穩定性。

發明內容

本發明的一個目的是提供一種凝膠制劑阿達帕林的分散工藝，包含以下步驟：

步驟1：阿達帕林原料粉碎后干法檢測D50不大于10um，D90不大于30um；

步驟2：水中加入對羥基苯甲酸甲酯、1,2-丙二醇、卡波姆980、乙二胺四乙酸二鈉，持續加熱并攪拌得到呈均勻膠凍狀的基質；

步驟3：在水中加入泊洛沙姆188、丙二醇、乙二醇苯醚攪拌并加熱制備混合溶液；

步驟4：阿達帕林加入步驟3制備的混合溶液中高速乳化后，加入基質中充分攪拌；再加入三乙醇胺水溶液均質攪拌。

作為優選，步驟1使用氣流粉碎機對阿達帕林原料進行粉碎。更優選地，粉碎參數為文丘里管壓力8.0-11.0bar，環形壓力8.0-10.0bar，進料速度50-150rpm。

作為優選，步驟2和步驟3所述加熱為加熱至50-60℃。