[發明專利]具有高效基因遞送能力的還原響應性超支化聚β-氨基酯及其制備方法與應用

在審

• 申請號: 202010526961.1
• 申請日: 2020-06-09
• 公開（公告）號: CN111718494A
• 公開（公告）日: 2020-09-29
• 發明（設計）人: 殷黎晨;王笑;梁秋君
• 申請（專利權）人: 蘇州大學
• 主分類號: C08G83/00
• 分類號: C08G83/00;C08G73/02;A61K9/51;A61K47/69;B82Y5/00;A61P9/10;A61K31/713;A61K48/00
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 孫周強;陶海鋒

本發明提供了一種具有高效基因遞送能力的還原響應性超支化聚β?氨基酯及其制備方法與應用，該聚合物通過“A2+B3+C2”邁克爾加成方法聚合而成使其具有超支化結構。相比于線性結構，支化結構可增強聚合物與核酸分子的相互作用，顯著提高其基因縮合能力，同時可通過增強與細胞膜之間的相互作用增加細胞攝取。該聚合物的主鏈上具有還原響應的基團（二硫鍵），在受損血管內皮細胞內的GSH作用下，聚β?氨基酯在細胞質中可迅速被降解，釋放出所包載的基因藥物（ICAM?1 siRNA），實現基因的高效轉染，同時降低材料毒性。該種聚β?氨基酯的這些性能使其在生物醫用材料，尤其是基因遞送領域中具有巨大的開發前景。

技術領域

本發明涉及基因負載和遞送領域，具體涉及具有高效基因遞送能力的還原響應性超支化聚β-氨基酯及其制備方法與應用，并用于siRNA的轉染。

背景技術

基因載體是用于負載核酸分子，將其遞送入靶細胞并成功表達的重要工具。基因載體材料可以分為病毒載體和非病毒載體兩大類。病毒載體具有轉染效率高的優點，但其本身的免疫原性高、致癌風險高以及基因裝載量低等缺點嚴重制約了其在醫藥領域的應用和發展。基于此，非病毒基因載體逐漸得到重視和發展。常用的非病毒基因載體主要有脂質體、陽離子聚合物和多糖等。現有基因載體受到其結構的限制，往往需要較高的質量比才能有效地縮合核酸分子，這也帶來較高的細胞毒性。基于此，發展刺激響應型可降解的陽離子聚合物，可以在實現穩定包載核酸藥物的同時，解決上述矛盾。

發明內容

本發明的目的是提供一種具有還原響應性的超支化聚β-氨基酯，該聚合物可以用作核酸藥物的載體，且具有良好的生物相容性、還原敏感性以及高基因轉染能力；并提供上述超支化還原響應的聚β-氨基酯結合核酸分子的制備方法和在核酸藥物遞送系統中的應用。

本發明提供一種具有還原響應性的超支化聚β-氨基酯，通過邁克爾加成方法聚合后，使用小分子胺作為封端劑進行封端；本發明的陽離子聚β-氨基酯具有超支化結構，主鏈上具有還原敏感的基團。

本發明采用如下技術方案：

一種還原響應性的超支化聚β-氨基酯，具有式（I）所示的結構；

所述式（I）所示的結構中，8～15，y為7～14，z為6～10；優選的，x為9～11，y為8～10，z為7～9。

本發明公開了上述還原響應性的超支化聚β-氨基酯的制備方法，以2，2-二硫二乙醇二丙烯酸酯、氨基醇、三羥甲基丙烷三丙烯酸酯和胺基化合物為原料，反應制備還原響應性超支化聚β-氨基酯。

本發明公開了一種納米藥物的制備方法,為以下步驟：以2，2-二硫二乙醇二丙烯酸酯、氨基醇、三羥甲基丙烷三丙烯酸酯和胺基化合物為原料，反應制備還原響應性超支化聚β-氨基酯；將所述還原響應性超支化聚β-氨基酯復合藥物得到納米藥物。

氨基醇具有如下化學結構式：

本發明中，R₁為帶有羥基的小分子基團，可以如下：

胺基化合物具有如下化學結構式：

本發明中，R₂為帶有胺基的小分子基團，R₂結構可如下：

以具有式（ⅠI）結構的聚β-氨基酯為例，本發明提供了具有式（ⅠI）結構的聚合物聚β-氨基酯的制備方法，包括以下步驟：以2，2-二硫二乙醇二丙烯酸酯、4-氨基-1-丁醇、三羥甲基丙烷三丙烯酸酯和1-（3-氨基丙基）-4-甲基哌嗪為原料，反應制備具有還原（GSH）響應性的超支化聚β-氨基酯。