[發明專利]奧達特羅及其鹽的制備方法

有效

• 申請號: 202010526733.4
• 申請日: 2020-06-11
• 公開（公告）號: CN112592323B
• 公開（公告）日: 2022-07-01
• 發明（設計）人: 黃才古;孫輝
• 申請（專利權）人: 上海谷森醫藥有限公司
• 主分類號: C07D265/36
• 分類號: C07D265/36
• 代理公司: 廣州市諾豐知識產權代理事務所(普通合伙) 44714
• 代理人: 許飛

本發明涉及奧達特羅及其鹽的制備方法，其包括如下步驟：在溶劑中，將式I化合物經氧化、親核加成反應制得式II化合物；將式II化合物與式III化合物經手性還原反應制得式IV化合物；將所得式IV化合物經脫保護基反應制得奧達特羅及其鹽。本發明的奧達特羅及其鹽制備方法具有選擇性高，收率和純度更高、操作簡便，適合于工業化。

技術領域

本發明具體涉及奧達特羅及其鹽的制備方法。

背景技術

長效β₂-腎上腺素激動劑藥物鹽酸奧達特羅(Olodaterol Hydrochloride) ，其化學名為6-羥基-8-[(1R)-1-羥基-2-[[2-(4-甲氧基苯基)-1,1-二甲基乙基]氨基]乙基]-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮 鹽酸鹽，分子式：C₂₁H₂₆N₂O₅ ? HCl，分子量：422.9，由勃林格殷格翰公司研發，適應癥為成年慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的維持治療，結構式如下：

現有技術中公開了鹽酸奧達特羅的合成工藝，如專利CN200680023266公開了以8-乙?；?6-(苯基甲氧基)-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮和1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙胺鹽酸鹽為原料，經溴代、手性還原、環合、開環取代、還原脫芐五步反應制得鹽酸奧達特羅，反應路線如下：

該路線中的手性還原步驟，手性選擇性較低，對后續步驟和API異構體雜質造成風險。其中開環取代反應選擇性差，收率低，粗品純度較差，反應液含有較多的副產物(式VI和式VII化合物)，結晶純化困難，增加了原料藥的雜質風險(式VI-1和式VII-1)。

為更好的滿足制藥需要，開發低成本、高收率和高質量的原料藥制備工藝具有較高的商業實用價值，也更符合綠色化學的要求。本發明的制備工藝，可使氧化、手性還原、還原脫芐三步反應的收率達到64%，原料藥純度達到99.8%，雜質譜中式VI-1和式VII-1含量降至0.1%以下，S異構體含量降至0.1%以下，而且合成路線縮短，簡便高效，工藝穩定，適合于工業化生產，以克服現有技術上的諸多缺陷，可有效控制原料藥的低成本和高質量。

發明內容

本發明要解決的技術問題是為了克服現有技術中奧達特羅及其鹽的制備方法成本高、收率低和純度低的缺陷，而提供了一種新的奧達特羅及其鹽的制備方法。本發明的奧達特羅及其鹽的制備工藝操作簡單、成本低、收率高、質量高、適合于工業化生產，保障了原料藥的成本和質量。

本發明提供了奧達特羅及其鹽的制備方法，包括如下步驟：

(a) 將式I化合物經氧化、親核加成反應制得式II化合物；

式I～式II化合物中的R₁為羥基保護基；

式I～式II化合物中的R₂為醛基保護基；

本發明所述的奧達特羅及其鹽制備方法中，所述的保護基R₁包括芳基、烷基、芳烷基或取代的甲硅烷基。所述的保護基R₂包括芳基、烷基、芳烷基。步驟(a)中所述的氧化劑包含二氧化硒、溴化氫/二甲亞砜、過氧化脲等；氧化反應溫度為0℃～120℃，優選80-110℃。

(b) 將上步所得式II化合物與式III化合物經手性還原反應制得式IV化合物；

式III化合物中的HX為奧達特羅成鹽的酸，優選鹽酸；