[發明專利]奧達特羅及其鹽的制備方法有效
| 申請號： | 202010526733.4 | 申請日： | 2020-06-11 |
| 公開（公告）號： | CN112592323B | 公開（公告）日： | 2022-07-01 |
| 發明（設計）人： | 黃才古;孫輝 | 申請（專利權）人： | 上海谷森醫藥有限公司 |
| 主分類號： | C07D265/36 | 分類號： | C07D265/36 |
| 代理公司： | 廣州市諾豐知識產權代理事務所(普通合伙) 44714 | 代理人： | 許飛 |
| 地址： | 200241 上海市閔行*** | 國省代碼： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 奧達特羅 及其 制備 方法 | ||
1.奧達特羅中間體的制備方法，包括如下步驟：
(a) 將式I化合物經氧化、親核加成反應制得式II化合物；
反應式中的R1為羥基保護基；
反應式中的R2為醛基保護基；
(b) 將上步所得式II化合物與式III化合物經手性還原反應制得式IV化合物所示的奧達特羅中間體；
反應式中的HX為奧達特羅成鹽的酸；
步驟(a)中的氧化劑選自二氧化硒、溴化氫/二甲亞砜、過氧化脲；
所述的保護基R1選自芳基、烷基、芳烷基或取代的甲硅烷基；
所述的保護基R2選自芳基、烷基、芳烷基；
步驟(b)中的手性還原催化劑選自(R)-四氫-1-甲基-3,3-二苯基-(1H,3H)-吡咯并[1,2-c][1,3,2]-氧氮雜硼雜環環戊二烯(R-Me-CBS)、(-)-二異松蒎基氯硼烷((-)-DIPCl)。
2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(a)中氧化反應溫度為0℃～120℃。
3.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(b)中手性還原反應的溶劑為四氫呋喃、甲基四氫呋喃或甲基叔丁基醚。
4.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(b)中反應溫度為-30℃～100℃。
5.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(b)中手性還原反應的溶劑為四氫呋喃。
6.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，HX為鹽酸。
7.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(a)中氧化反應溫度為80-110℃。
8.如權利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟(b)中反應溫度為-20～20℃。
9.一種奧達特羅及其鹽的制備方法，包括如下步驟：
S1、將權利要求1～8任一項所述的制備方法制備得到式IV化合物所示的奧達特羅中間體；
S2、將上步所得式IV化合物經脫保護基反應制得奧達特羅及其鹽；
式中，R1為羥基保護基；HX為奧達特羅成鹽的酸。
10.如權利要求9所述的制備方法，其特征在于，HX為鹽酸。
11.如權利要求9或10所述的制備方法，其特征在于，步驟S2包括如下步驟：脫除式IV化合物的保護基R1，制得化合物V；或用堿中和游離，將化合物V轉化為奧達特羅游離堿，再成鹽轉化為奧達特羅鹽。
12.如權利要求9或10所述的制備方法，其特征在于，步驟S2中脫保護基反應的催化劑選自鈀碳、氫氧化鈀。
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