[發明專利]一種雙黃酮化合物在制備抑制人羧酸酯酶2的藥物和/或藥物組合物中的應用

在審

• 申請號: 202010524537.3
• 申請日: 2020-06-10
• 公開（公告）號: CN111658633A
• 公開（公告）日: 2020-09-15
• 發明（設計）人: 葛廣波;劉磊;蒲丹;侯潔
• 申請（專利權）人: 大連天星本草生物科技有限公司
• 主分類號: A61K31/352
• 分類號: A61K31/352;A61K31/4745;A61P35/00
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟

本發明提供了一種雙黃酮化合物在制備抑制人羧酸酯酶2活性的藥物和/或藥物組合物中的應用。本發明提供的雙黃酮化合物能夠強效且特異的抑制人羧酸酯酶2的活性，其抑制人羧酸酯酶2的IC₅₀可達nM級；且該雙黃酮化合物對目標酶的選擇性高；雙黃酮化合物在腸道系統的局部暴露高達68.57μM，高于其對人羧酸酯酶2的抑制常數，提示雙黃酮化合物的體內藥物暴露濃度能夠高效地抑制人羧酸酯酶2，進而改善抗腫瘤藥物導致的遲發型腹瀉，而且還具有原料易得、安全性高、提取和制備工藝簡單、收率高等優勢，為緩解遲發型腹瀉，保護腸功能提供了新的藥物來源，其在制備抑制人羧酸酯酶2活性的藥物和/或藥物組合物方面有良好的應用前景。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，涉及一種雙黃酮化合物在制備抑制人羧酸酯酶2的藥物和/或藥物組合物中的應用。

背景技術

伊立替康(CPT-11)因其出眾的抗癌活性被廣泛應用于多種癌癥的治療。但伊立替康會引發的嚴重毒副反應，主要表現為致死性腹瀉等腸道毒性，因此極大限制了伊立替康的臨床應用。大量研究發現伊立替康引發遲發性腹瀉的主要原因是其水解代謝產物SN-38在腸道內積聚過量。人羧酸酯酶2是伊立替康代謝中的關鍵靶點，可參與人體十二指腸、空腸、回腸、腎組織中約99％的伊立替康的水解代謝。鑒于人羧酸酯酶2在伊立替康代謝中的關鍵作用，越來越多的研究聚焦于發現人羧酸酯酶2的強效抑制劑，進而緩解伊立替康引起的遲發性腹瀉及其他相關疾病。

目前可緩解伊立替康遲發性腹瀉的藥物還很少，常用洛哌丁胺來緩解伊立替康遲發性腹瀉的藥物，雖然其具有極其優秀的人羧酸酯酶2抑制效果，但由于鹽酸洛呱丁胺能作用于阿片受體，常常造成對神經系統的毒副作用，更無法連續服用。如果能在局部減少伊立替康的水解，對于降低對機體的損害程度是十分有益的。因此，開發出一種安全有效的人羧酸酯酶2抑制劑，用來減少腸道局部伊立替康過多地被人羧酸酯酶2水解成毒性成分SN-38，顯得尤為必要。

研究發現從藥食同源的中草藥中尋找安全高效的人羧酸酯酶2抑制劑，有望緩解臨床伊立替康所致的遲發型腹瀉。目前已經開展了百余種天然成分對人羧酸酯酶2的抑制研究。大量的研究表明，雙黃酮成分在抗氧化、抗凝血、神經保護、抗炎、抗腫瘤以及抗感染的方面起著重要的藥理作用。

CN109045015A公開了一種銀杏雙黃酮類化合物在制備減肥藥物和/或減肥藥物組合物中的應用。銀杏黃酮類化合物能夠強效地抑制胰脂肪酶的活性。尤其是異銀杏雙黃酮，提示該類成分的體內藥物暴露濃度能夠高效地抑制胰脂肪酶，進而改善機體中脂質的消化和吸收，而且還具有原料易得、安全性高、提取和制備工藝簡單、收率高等優勢，為肥胖的防治提供了新的藥物來源，其在制備減肥藥物方面有良好的應用前景。

CN101991567A公開了一種從銀杏葉中提取的三種雙黃酮單體成分在制備α-葡萄糖苷酶抑制劑的藥物中的應用。經藥理實驗證明三種雙黃酮化合物均具有抑制α-葡萄糖苷酶活性，該發明公開了銀杏雙黃酮(Ginkgetin)、異銀杏雙黃酮(Isoginkgetin)和7-去甲基銀杏雙黃酮(Bilobetin)在制備α-葡萄糖苷酶抑制劑藥物中的新用途，同時也公開了三種雙黃酮化合物新的制備方法。

雖然目前報道的雙黃酮的作用藥效較多，但是雙黃酮化合物對人羧酸酯酶2的抑制作用一直未見報道，也沒有利用雙黃酮化合物緩解伊立替康所致遲發型腹瀉的報道。同時，鑒于當前被認證的臨床洛哌丁胺較為嚴重的神經毒性作用，若能開發出源于天然的安全、有效的人羧酸酯酶2抑制劑，作為伊立替康減毒藥物是十分有意義的。

發明內容

針對現有技術中研究的現狀與現有需求，本發明的目的在于提供一種雙黃酮類化合物在制備抑制人羧酸酯酶2的藥物和/或藥物組合物中的應用，為改善抗腫瘤藥物導致的遲發型腹瀉，提供了新策略，具有廣闊的應用前景和巨大的市場價值。

為達到此發明目的，本發明采用以下技術方案：

第一方面，本發明提供一種雙黃酮化合物在制備抑制人羧酸酯酶2的藥物和/或藥物組合物中的應用。