[發明專利]一種含多西他賽的藥物組合物及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 202010520742.2
• 申請日: 2020-06-10
• 公開（公告）號: CN111557934A
• 公開（公告）日: 2020-08-21
• 發明（設計）人: 張吉旺;丁兆;胡和平;王愛麗
• 申請（專利權）人: 四川匯宇制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K31/337
• 分類號: A61K31/337;A61K9/08;A61K47/26;A61K47/12;A61K47/10;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種含多西他賽的藥物組合物及其制備方法和用途，屬于醫藥制劑技術領域。一種含多西他賽的藥物組合物，包括多西他賽、表面活性劑、pH調節劑和溶劑，所述多西他賽藥物組合物通過以下方法制得：取處方量的表面活性劑，調節表面活性劑的pH值至3.0?4.5；加入處方量的多西他賽，混合均勻；加入溶劑，混合均勻，并調節最終混合物溶液的pH值為3.0?4.5。本發明實的含多西他賽的藥物組合物，通過改變加料順序和控制多西加入前的溶劑體系的pH為3.0?4.5，能獲得品質更好的多西他賽藥物組合物產品。

技術領域

本發明涉及一種含多西他賽的藥物組合物及其制備方法和用途，屬于醫藥制劑技術領域。

背景技術

多西他賽為紫杉醇類抗腫瘤藥，其通過促進微管聚集，并阻止微管正常性的生理解聚，從而避免了癌細胞的快速分裂，使其停止在G2期和M期，直至死亡。無論是單藥還是與其他藥物聯合使用，在治療多種實體腫瘤(乳腺癌、非小細胞肺癌和前列腺癌等)中均顯示出良好的療效。多西他賽注射液1995年4月在墨西哥首次上市，11月份在歐盟上市，1996年被FDA批準，1997年在我國批準進口，目前在中、歐、美、日等近百個國家或地區獲準銷售，國內也有多種仿制藥獲得上市。

由于多西他賽與水接觸極易發生降解，多西他賽產品多為無水狀態保存。臨床使用時，通過用5％葡萄糖溶液或0.9％氯化鈉溶液多西他賽進行溶解稀釋后直接使用。同時，又由于多西他賽難溶于水，為了保證臨床使用的便捷性、保證臨床使用藥品的質量一致性，藥廠出廠的多西他賽產品多為含有表面活性劑、溶劑和pH調節劑的無水混合溶液。表面活性劑和溶劑主要用于增加多西他賽在混合液體中的溶解度，以達到注射劑臨床使用對不容物的質量要求，pH調節劑主要用于保證注射劑的pH值滿足最終臨床使用需要和保證藥品在儲存期間的化學穩定性。

申請人在先的中國專利申請CN107157926A公開了一種多西他賽注射劑的制備方法。該制備方法主要包括以下三個步驟：1)將適量的枸櫞酸加入到聚山梨酯80中，攪拌至完全溶解；2)將處方量的多西他賽加入到步驟(1)所得的溶液中，加入的同時開啟攪拌；3)步驟2結束后加入適量無水乙醇溶液并混合均勻。上述工藝步驟主要是通過控制多西他賽的加入速度來提高最終注射劑的質量的。發明人在上述工藝的研究成果基礎上，進一步研究發現，上述制備方法，加入多西他賽的溶液的pH值也對最終的多西他賽注射劑品質有重大影響。

發明內容

本發明的目的在于在申請人的在先研究成果的基礎上，提供一種具有更高質量的多西他賽藥物組合物。本發明的進一步目的在于進一步提供一種能夠制備更高質量多西他賽藥物組合物的制備方法，以及該多西他賽藥物組合物在制備在制備治療腫瘤藥物中的用途。

為了實現上述發明目的，本發明提供了以下技術方案：

一種含多西他賽的藥物組合物，包括多西他賽、表面活性劑、pH調節劑和溶劑，所述多西他賽藥物組合物通過以下方法制得：

1)取處方量的表面活性劑，向表面活性劑中加入適量的pH調節劑并混合均勻，調節混合液體的pH值至3.0-4.5；

2)向步驟1所得混合溶液中加入處方量的多西他賽，混合均勻；

3)向步驟2所得混合溶液中加入溶劑，混合均勻，并調節最終混合物溶液的pH值為4.5。

上述表面活性劑是指：能夠增加多西他賽和上述溶劑之間的相容效果、同時增加多西他賽在水中的溶解能力，可以使水難溶性的多西他賽溶解在臨床使用的5％葡萄糖注射液或者0.9％氯化鈉注射液中的一類物質，如聚山梨酯、環糊精、聚氧乙烯蓖麻油等。

上述溶劑是指：能夠溶解多西他賽、并且增加多西他賽在水中的溶解能力、可用于臨床注射的一類物質，如乙醇、異丁醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、乙腈等。