[發(fā)明專利]一種恩替卡韋的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010514092.0
• 申請日: 2020-06-08
• 公開（公告）號: CN113831341A
• 公開（公告）日: 2021-12-24
• 發(fā)明（設計）人: 唐兆成;鄒西贏;賀紹杰;張磊;陳德金;翟亞東;涂金榮;鄒聰明;高峰
• 申請（專利權）人: 連云港潤眾制藥有限公司
• 主分類號: C07D473/18
• 分類號: C07D473/18
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明涉及一種恩替卡韋的制備方法。現(xiàn)有技術加入的甲醇量非常大，均為濃縮，本發(fā)明后處理加入的甲醇量減少，能析晶，該方法有利于重復和規(guī)模化的工業(yè)生產(chǎn)，能制備高純度的恩替卡韋。

技術領域

本發(fā)明涉及制藥領域，具體涉及一種恩替卡韋的制備方法。

背景技術

恩替卡韋(entecavir)是一種碳環(huán)鳥嘌呤核苷類似物，化學名：[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氫-9-[4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲環(huán)戊基]-6H-嘌啉-6-酮；分子式：C₁₂H₁₅O₃N₅，分子量277.3。

中國專利申請CN101130542A，公開了一種恩替卡韋的制備方法(路線3，說明書第4-5頁)。其中說明書第11頁實施例7為芐基保護的恩替卡韋脫去芐基步驟，為了除去三氯化硼等雜質(zhì)，后處理中加入的甲醇的體積量(ml)為芐基保護的恩替卡韋重量(g)的33倍，真空濃縮除去溶劑后，再加入33倍量的甲醇，再真空濃縮除去溶劑，兩次加入甲醇的量為芐基保護的恩替卡韋的66倍，在工業(yè)化大生產(chǎn)中，濃縮溶劑的時間長達四五天，雜質(zhì)量會隨著濃縮時間的延長而增大。

路線3：

因此，需要優(yōu)化芐基保護的恩替卡韋脫除芐基后的后處理過程來制備高純度的恩替卡韋。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種恩替卡韋的制備方法，該方法有利于重復和規(guī)模化的工業(yè)生產(chǎn)。

本發(fā)明提供的制備方法包括：

a.式Ⅰ化合物在二氯甲烷和氮氣條件下，-80～-60℃加入三氯化硼后，升高溫度至

-40～-30℃，反應脫除芐基保護基，得到恩替卡韋；

b.反應結束后，加入甲醇，析晶，過濾，濾餅溶于純化水，用二氯甲烷萃取，收集水相后用氫氧化鈉中和，升溫至90～100℃攪拌至溶清，進行重結晶，得到高純度恩替卡韋。

在一些實施方案中，步驟a中加入三氯化硼溫度為-80～-75℃。

在一些實施方案中，步驟a中升高溫度至-40～-35℃反應。

在一些實施方案中，步驟a中升高溫度至-35～-30℃反應。

在一些實施方案中，步驟b中加入甲醇的體積量(ml)為式Ⅰ化合物重量(g)的4.5-7倍。

在一些實施方案中，步驟b中加入甲醇的體積量(ml)為式Ⅰ化合物重量(g)的5.0-6.4倍。

在一些實施方案中，步驟b中用氫氧化鈉中和至PH為7～8。

在一些實施方案中，步驟b中用氫氧化鈉中和至PH為7.6～7.8。

在一些實施方案中，步驟b中用氫氧化鈉中和至PH為7.0～7.6。

在一些實施方案中，步驟b中重結晶的溫度為20～30℃。

現(xiàn)有技術CN101130542A實施例7加入66倍量的甲醇是為了徹底除去反應中剩余的三氯化硼，生成了硼酸三甲酯，再濃縮除去溶劑是為了將硼酸三甲酯(沸點68-69℃(lit.))除去。本發(fā)明嘗試減少加入的甲醇的量，減少后續(xù)除去溶劑濃縮所需要的時間，同時也能徹底除去三氯化硼，預料不到的是，當加入甲醇的體積量減少到式Ⅰ化合物的重量的4.5-7倍時，鹽酸恩替卡韋析晶了，過濾后，硼酸三甲酯等雜質(zhì)留在了濾液中，省去了濃縮步驟，且除去了三氯化硼。再通過后續(xù)萃取，氫氧化鈉調(diào)節(jié)至中性，重結晶操作得到恩替卡韋粗品的純度高達99.7以上％。

具體實施方式