[發明專利]一種噻吩并吡咯衍生物及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202010503550.0
• 申請日: 2020-06-05
• 公開（公告）號: CN111592554A
• 公開（公告）日: 2020-08-28
• 發明（設計）人: 胡春生;方波;丁勇;秦紅霞;羅亞飛;徐志剛;孟江平;陳中祝
• 申請（專利權）人: 重慶文理學院
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;A61K31/407;A61P35/00;A61P1/00
• 代理公司: 重慶晶智匯知識產權代理事務所(普通合伙) 50229
• 代理人: 李靖

一種噻吩并吡咯衍生物名為3?苯基?N?(3?(三氟甲基)苯基)?4氫?噻吩[3,2?b]吡咯?5?甲酰胺，分子式為C₂₀H₁₃F₃N₂OS，分子量為386.4。本發明人制備了一種噻吩并吡咯衍生物，合成簡單，穩定性強，在體外顯著抑制結腸癌增殖，對結腸癌HCT116和HT29細胞的IC₅₀值分別為10.93μM和6.25μM，可作為治療結腸癌先導藥物進行開發。本發明制備方法簡單可行，收率高，終產物收率可達68%以上，制備出的產品純度高，雜質少，雜質低于0.25%，純度高，可達99.0%以上，制成藥劑學常用劑型，方便使用。

技術領域

本發明涉及化工制藥領域，具體涉及一種噻吩并吡咯衍生物及其制備方法和應用。

背景技術

結直腸癌是消化道最常見的惡性腫瘤之一，其發生率及死亡率位居癌癥前4位。手術、放療和化療等綜合治療是常用于結直腸癌的治療手段，但其治療效果欠佳，嚴重影響患者的生存質量和期望壽命。因此，開發新的靶向治療策略對結直腸癌治療具有重要意義。

近幾年來，腫瘤化療取得了相當的進步，腫瘤患者生存時間明顯延長，特別是對白血病、惡性淋巴瘤等的治療有了突破，但對危害人類生命健康最嚴重的、占惡性腫瘤90％以上的實體瘤的治療未能達到滿意的效果。藥學家和腫瘤學家越來越深刻地認識到：要提高腫瘤治療的療效，必須從腫瘤發生發展的機制著手，才能取得新的突破性進展。抗腫瘤藥物正從傳統的細胞毒性藥物，向針對機制的多環節作用的新型抗腫瘤藥物發展。腫瘤的血管系統是一個嶄新的、有希望的抗腫瘤治療靶點，因為腫瘤的生長和轉移依賴于新生血管生成(angiogenesis)，腫瘤既可通過腫瘤血管從宿主獲取營養和氧氣，又可通過腫瘤血管源源不斷地向宿主輸送轉移細胞，并在機體的其它部位繼續生長和誘導血管生成，導致腫瘤轉移。通過抑制腫瘤血管生成來抑制腫瘤血管生成是當今抗腫瘤藥物研究最活躍的領域之一。煙曲霉素及其類似物所具有的抗腫瘤作用，正是通過作用于腫瘤的血管系統而實現，通過特異性的抑制血管內皮細胞生長進而抑制腫瘤生長。這說明，甲硫氨酰氨肽酶是一種新型的抗新生血管生成藥物的作用靶點，對它有效而特異性的抑制劑可作為新型的抗腫瘤藥物。

吡咯和噻吩是多種藥物分子結構中經常出現的基團，由于這類結構特殊的空間結構、化學性質和藥理性質，吡咯和噻吩已經成為藥物設計中常用的片段。含吡咯或噻吩片段的藥物已廣泛用于治療癌癥、糖尿病、高血壓、微生物感染等多種疾病，而處于臨床研究中的相關分子的數量更是不勝枚舉，表明吡咯和噻吩基團在藥物結構中的重要作用。

現有技術表明，噻吩并吡咯衍生物對結腸癌的增殖抑制不強，特別是對結腸癌HCT116和HT29細胞的半抑制率不夠理想；而制備過程中，控制不好，無法正常反應，產品收率低，制得的終產品雜質多，純度低。

發明內容

本發明的第一個目的在于提供一種噻吩并吡咯衍生物。

本發明的第二個目的在于提供一種噻吩并吡咯衍生物的制備方法。

本發明的第三個目的在于提供一種噻吩并吡咯衍生物的應用。

本發明的目的是通過如下技術措施實現的：

一種噻吩并吡咯衍生物，其特征在于，它的化學結構通式如下所示：

式中R基團可以為芳胺基、雜芳胺基、芐胺基、脂肪胺基、脂肪環胺基、3-三氟甲基苯胺基等。

發明人在研究過程中發現，當R基為3-三氟甲基苯胺基時，該噻吩并吡咯衍生物對結腸癌的增殖抑制最強，特別是對結腸癌HCT116和HT29細胞的半抑制率會大幅度提高，上述R基優選為3-三氟甲基苯胺基，即所述噻吩并吡咯衍生物的結構如下式：