[發明專利]一種噻吩并吡咯衍生物及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202010503550.0
• 申請日: 2020-06-05
• 公開（公告）號: CN111592554A
• 公開（公告）日: 2020-08-28
• 發明（設計）人: 胡春生;方波;丁勇;秦紅霞;羅亞飛;徐志剛;孟江平;陳中祝
• 申請（專利權）人: 重慶文理學院
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;A61K31/407;A61P35/00;A61P1/00
• 代理公司: 重慶晶智匯知識產權代理事務所(普通合伙) 50229
• 代理人: 李靖

1.一種噻吩并吡咯衍生物，其特征在于，它的化學結構通式如下所示：

式中R基團可以為芳胺基、雜芳胺基、芐胺基、脂肪胺基、脂肪環胺基、3-三氟甲基苯胺基等。

2.如權利要求1所述的一種噻吩并吡咯衍生物，其特征在于，上述R基優選為3-三氟甲基苯胺基，即所述噻吩并吡咯衍生物的結構如下式：

所述噻吩并吡咯衍生物名為3-苯基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4氫-噻吩[3,2-b]吡咯-5-甲酰胺，分子式為C₂₀H₁₃F₃N₂OS，分子量為386.4。

3.如權利要求1或2所述的一種噻吩并吡咯衍生物的制備方法，其特征在于，它是包括如下步驟制得：

（1）2-疊氮甲酸甲酯的合成：

室溫攪拌下將疊氮鈉加入氯乙酸甲酯的丙酮/水溶液中，然后加熱至55~65℃反應3~5小時，然后將反應液置于旋轉蒸發儀中，設置真空度為-0.05MPa~-0.08MPa，溫度45~55℃進行旋蒸，所得殘余物用乙酸乙酯萃取、然后分別用等體積飽和碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水溶液進行洗滌，洗滌結束后加入無水硫酸鈉干燥12~15小時，過濾得淺黃色油狀2-疊氮甲酸甲酯；

（2）合成2-疊氮-3-（4-溴噻吩-2-基）甲酸甲酯

在溫度為-15~-10℃條件下將4-溴噻吩-2-甲醛和2-疊氮甲酸甲酯的甲醇溶液以30~40滴每分鐘的速度滴加至甲醇鈉的甲醇溶液中，滴加完畢后在此溫度下反應2~3小時，隨后升溫至0°C反應2.5~3.5小時，隨后將反應液倒入4倍體積的冰水混合物中，用與水等體積的乙酸乙酯萃取并用水洗滌、然后加入無水硫酸鈉干燥12~15小時、過濾，濾液濃縮并經柱層析，所述柱層析洗脫溶劑為乙酸乙酯和正己烷，得2-疊氮-3-（4-溴噻吩-2-基）甲酸甲酯；

（3）合成3-溴-4氫-噻吩[3,2-b]吡咯-5-甲酸甲酯

將2-疊氮-3-（4-溴噻吩-2-基）甲酸甲酯的甲苯溶液緩慢加入二甲苯溶液中，回流反應3小時，待反應完成，將反應液冷卻至20~25℃，旋蒸除去溶劑，殘余物經柱層析，洗脫溶劑為體積比1:19的乙酸乙酯/正己烷溶液，洗脫后得化合物3-溴-4氫-噻吩[3,2-b]吡咯-5-甲酸甲酯；

（4）合成3-苯基-4氫-噻吩[3,2-b]吡咯-5-甲酸甲酯

在氮氣保護下，將3-溴-4氫-噻吩[3,2-b]吡咯-5-甲酸甲酯，苯硼酸，碳酸鈉和四三苯基膦鈀依次加入甲苯/乙醇混合液中，在微波反應器中加熱至100℃反應35~45分鐘，隨后經無水硫酸鈉干燥、經柱層析得3-苯基-4氫-噻吩[3,2-b]吡咯-5-甲酸甲酯，洗脫液為體積比為1:5的乙酸乙酯/正己烷；

（5）合成3-苯基-4氫-噻吩[3,2-b]吡咯-5-甲酸

室溫下將氫氧化鋰加入3-苯基-4氫-噻吩[3,2-b]吡咯-5-甲酸甲酯的甲醇/水溶液中，加熱至60℃反應2小時，待反應完成，旋蒸除去溶劑，加入冰水混合物并用稀鹽酸調節pH至3~4形成懸濁液，過濾并用水洗滌濾餅，60℃真空干燥得白色粉末3-苯基-4氫-噻吩[3,2-b]吡咯-5-甲酸；

（6）合成3-苯基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4氫-噻吩[3,2-b]吡咯-5-甲酰胺

將化合物3-苯基-4氫-噻吩[3,2-b]吡咯-5-甲酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、1-羥基苯并三唑和4-二甲氨基吡啶于二氯甲烷中室溫攪拌反應30~35分鐘，然后以速度為30~40滴/分鐘滴加3-三氟甲基苯胺的二氯甲烷溶液，待反應完成，用二氯甲烷萃取，再用等體積飽和食鹽水洗滌，再以無水硫酸鈉干燥10~12小時，濃縮并經柱層析，洗脫液為體積比1:6的乙酸乙酯/正己烷，最后得3-苯基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4氫-噻吩[3,2-b]吡咯-5-甲酰胺。