[發明專利]一種負載金藥復合物的靶向pH敏感性聚合物囊泡及其制備方法

有效

• 申請號: 202010501717.X
• 申請日: 2020-06-04
• 公開（公告）號: CN111450265B
• 公開（公告）日: 2022-09-23
• 發明（設計）人: 賀晨;唐秋莎
• 申請（專利權）人: 東南大學
• 主分類號: A61K49/04
• 分類號: A61K49/04;A61K9/127;A61K47/34;A61K47/42;A61K47/55;A61K31/704;A61K33/242;A61P35/00
• 代理公司: 北京東方盛凡知識產權代理事務所(普通合伙) 11562
• 代理人: 賈耀淇

本發明公開了一種負載金藥復合物的靶向pH敏感性聚合物囊泡及其制備方法，包括如下步驟：1)利用檸檬酸鈉還原法制備納米金顆粒，將納米金與化療藥物多柔比星偶聯起來；2)制備聚合物囊泡的同時將水溶液中的金藥復合物包入聚合物囊泡的水相中；3)將多肽Angiopep?2偶聯在聚合物囊泡上，用超濾法除去游離的金藥復合物及多肽Angiopep?2，得到一種負載金藥復合物的靶向pH敏感性聚合物囊泡。該方法簡單易行，成功率高，降低化療藥物的毒副作用，增強療效，為臨床應用研究提供可靠的實驗研究數據及理論基礎。

技術領域

本發明涉及復合納米遞藥系統技術領域，特別是涉及一種負載金藥復合物的靶向pH敏感性聚合物囊泡及其制備方法。

背景技術

在抗腫瘤治療中同時使用多種藥物進行治療是常用手段，但是不同的藥物很可能在溶解性質(親疏水性)上有很大差異。目前臨床及研究中常用的一些納米藥物載體都不具備同時大量裝載兩種或兩種以上親疏水性不同的藥物的能力。例如，固體納米粒多采用生物降解性高分子材料或高級脂肪酸制備，水溶性藥物的裝載性差，而且容易被富含內皮網狀組織(如肝、脾)攝取，這類組織以外的腫瘤靶向性不理想。高分子膠束是指兩親性高分子在水中形成疏水內核和親水外殼結構的自組裝納米粒，主要裝載疏水性藥物。脂質體是由磷脂為基本骨架，利用磷脂分子在水中的定向排列，構成的具有類似生物膜結構的雙分子層微小囊泡。脂質體內含有親水區，因此可以包裹水溶性藥物，但對疏水藥物的裝載能力較差。由于磷脂疏水端構成的疏水雙層不穩定，容易導致脂質體在血液循環過程中藥物的過早泄漏。并且由于受磷脂種類的限制，脂質體作為給藥系統其各方面性質的可調性非常差。由于這些不足，盡管目前市場上已有抗腫瘤藥物的脂質體產品，但總體研發速度非常緩慢。

脂質體納米給藥系統可以通過被動、主動或物理化學的作用機制實現腫瘤靶向給藥，然而普通的納米給藥系統在釋藥行為上不具有特異性，藥物載體雖然能夠聚集在腫瘤部位，但包裹在載體內部的藥物卻往往不能及時釋放出來，這使得治療效果大打折扣。

聚合物囊泡是一種良好的選擇，其不同于脂質囊泡，是雙層膜結構，與細胞膜有良好的相容性和滲透性，給藥途徑廣泛，能提高藥物增溶量、藥物生物利用度和貯存穩定性，引起了普遍關注。此外，由于實體瘤與周圍正常組織在酸度上的差異，pH響應性聚合物膠束已被廣泛關注和研究，并顯示出它們在更高效遞送和快速藥物釋放方面的巨大潛力。利用這些特征，如果能夠設計合適的pH敏感聚合物囊泡作為抗腫瘤藥物載體，負載多種用于腫瘤診斷以及治療的藥物，就有可能實現在腫瘤部位定點釋放藥物。但是囊泡在體內的穩定性以及如何對膠質瘤的靶向性定位問題，是目前膠質瘤診斷和治療過程中需要解決的。

發明內容

本發明的目的是提供一種負載金藥復合物的靶向pH敏感性聚合物囊泡及其制備方法，以解決上述現有技術存在的問題，制得的靶向pH敏感性聚合物囊泡可以同時兼具CT成像和放療功能以及藥物治療作用，為以后臨床應用研究提供可靠的實驗研究數據及理論基礎。

為實現上述目的，本發明提供了如下方案：

本發明提供一種負載金藥復合物的靶向pH敏感性聚合物囊泡，該聚合物囊泡的組成包含：以PCL-PEOz-MAL為膜材，外部偶聯有靶標多肽Angiopep-2，以及負載金藥復合物。

作為本發明的進一步改進，金藥復合物物包含廣譜化療藥物多柔比星(DOX)以及金納米顆粒組成的復合藥物。

本發明還提供了上述負載金藥復合物的靶向pH敏感性聚合物囊泡的制備方法，包括以下步驟：

步驟1.用檸檬酸鈉還原法制備納米金顆粒；

步驟2.用SH-PEG-NH₂修飾步驟1得到的納米金顆粒即AuNPs，離心，去上清液，將下層混勻4℃保存，所述離心轉速為11000-13000rpm，優選12000rpm，溫度為20℃，離心時間為10-15min；