[發明專利]單環β-內酰胺化合物及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202010499790.8
• 申請日: 2020-06-04
• 公開（公告）號: CN111592536A
• 公開（公告）日: 2020-08-28
• 發明（設計）人: 紀靜雯;杜明;何麗麗;母養秀;孫健;翟麗娟;湯冬;高原雨;姜瑞;劉元柏
• 申請（專利權）人: 寧夏農林科學院農業資源與環境研究所(寧夏土壤與植物營養重點實驗室)
• 主分類號: C07D417/14
• 分類號: C07D417/14;A61P31/04
• 代理公司: 北京瑞盛銘杰知識產權代理事務所(普通合伙) 11617
• 代理人: 劉瑩

本發明提出單環β?內酰胺化合物及其制備方法、應用，涉及醫藥合成技術領域。該化合物具有下式所示結構：其中，Y為含氮雜環基。本發明提出的單環β?內酰胺化合物，可作為抗生素，用于制備治療和/或預防細菌感染的藥物，抗菌活性高。

技術領域

本發明屬于醫藥合成技術領域，尤其涉及單環β-內酰胺化合物及其制備方法、應用。

背景技術

目前，細菌的耐藥性已被世界衛生組織列為對全球衛生和食品安全的最大威脅之一，其主要源于抗生素的應用。歐美等國家已將研發新型抗生素上升為國家戰略，我國也于2016年制定了“遏制細菌耐藥國家行動5年計劃。

單環β-內酰胺類抗生素是抗生素研發的熱點領之一。然而，迄今為止，此領域僅氨曲南(Aztreonam)可用于臨床，至1984年由FDA批準上市以來，尚無更新換代。

此外，美國輝瑞國際藥業集團的Monobactam 1、瑞士的Basilea制藥集團的BAL-30072和諾華的LYS228作為此領域的佼佼者，但仍未能獲批上市并廣泛用于臨床。

可見，對單環β-內酰胺類抗生素進行化學結構修飾及深度挖掘，研發新型的單環β-內酰胺抗生素迫在眉睫。

發明內容

一方面，本發明提出一種全新的單環β-內酰胺化合物，該化合物可作為抗生素，用于制備治療和/或預防細菌感染的藥物。

另一方面，本發明提出一種單環β-內酰胺化合物的制備方法，路線新穎，反應條件溫和。

本發明提出單環β-內酰胺化合物，具有式(Ⅻ)所示結構：

其中，Y為含氮雜環基。

進一步地，含氮雜環基為四元環、五元環或六元環。

進一步地，含氮雜環基含有一個氮原子，所述氮原子位于間位或者對位。

進一步地，所述單環β-內酰胺化合物具有式(Ⅻ-1)～式(Ⅻ-6)所示結構：

本發明還提出上述的單環β-內酰胺化合物的制備方法，包括如下步驟：

e)將具有式(Ⅴ)結構的化合物與具有式(V’)結構的化合物在三甲基鋁存在下反應，得具有式(Ⅵ)結構的化合物；

f)具有式(Ⅵ)結構的化合物與四丁基氟化銨反應，得具有式(Ⅶ)結構的化合物；

g)具有式(Ⅶ)結構的化合物與N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、三苯基膦、偶氮二羧酸二乙酯反應，得具有式(Ⅷ)結構的化合物；

h)具有式(Ⅷ)結構的化合物與肼水合物反應，得具有式(Ⅸ)結構的化合物；

i)具有式(Ⅸ)結構的化合物與氫氧化鈉反應，得具有式(Ⅹ)結構的化合物；

j)具有式(Ⅹ)結構的化合物與三氟乙酸反應，得具有式(Ⅺ)結構的化合物；

k)具有式(Ⅺ)結構的化合物與具有式(XV)結構的化合物反應，得單環β-內酰胺化合物；

其中，式(V’)、式(Ⅵ)～式(Ⅺ)中，Y為含氮雜環基。

進一步地，具有式(Ⅴ)結構的化合物按照如下步驟制備而得：

a)將具有式(Ⅰ)結構的化合物與(R)-環氧乙烷-2-羧酸甲酯在催化劑作用下反應，得具有式(Ⅱ)結構的化合物；