[發明專利]一種α-酮亮氨酸鈣及其中間體的制備方法

有效

• 申請號: 202010480239.9
• 申請日: 2020-05-30
• 公開（公告）號: CN113735776B
• 公開（公告）日: 2023-09-15
• 發明（設計）人: 劉志東;施俊杰;李志剛;田旭
• 申請（專利權）人: 北京福元醫藥股份有限公司滄州分公司
• 主分類號: C07D233/74
• 分類號: C07D233/74;C07C227/20;C07C229/08
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本發明涉及一種α?酮亮氨酸鈣及其中間體的制備方法，α?酮亮氨酸鈣中間體為亞異丁基海因，本發明制得的亞異丁基海因不需要經過除雜的后處理步驟，即可得到高產率、高純度的亞異丁基海因。再由亞異丁基海因制備α?酮亮氨酸鈣，也可得到高產率、高純度的α?酮亮氨酸鈣，并且上述反應均在水中進行，綠色環保，解決對環境產生的污染問題。

技術領域

本發明涉及α-酮亮氨酸鈣中間體的制備方法，以及利用該中間體制備α-酮亮氨酸鈣的方法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

近年來，慢性腎臟病?(CKD)呈現發病率高，且趨于年輕化的態勢，日益受到人們的重視。CKD病程進展隱匿，一旦進入晚期，治療藥物及護理的費用都將激增。復方α-酮酸片配合低蛋白飲食可延緩腎衰進展，在CKD治療中具有重要價值，已經逐漸成為CKD治療的核心手段。

α-酮亮氨酸鈣是復方α-酮酸片主要成分之一，復方α-酮酸片是1996年由德國費森尤斯卡比公司首次在德國上市，商品名為開同，該藥物是一種含1種羥氨基酸鈣、4種酮基氨酸鈣和5種氨基酸的復合制劑。上述成分經過酶的轉氨基作用合成相應的必需氨基酸，同時尿素氮被降解，通過再利用含氮代謝產物來減少尿毒癥毒素的積蓄，從而改善尿毒癥癥狀；通過腎小球的高濾過，降低血磷和PTH?水平以延緩慢性腎衰的進程，從而推遲開始透析的時間；補充必需氨基酸達到糾正氨基酸代謝紊亂，改善營養狀況的作用。

α-酮亮氨酸鈣的結構式如下：

。

α-酮亮氨酸鈣已知的合成方法有：

CN200910074958.4將海因、堿和水混合后加熱，然后滴加異丁醛，回流反應后冷卻，滴加強堿液，回流反應后冷卻，萃取、濃縮得到α-酮亮氨酸粗品，向氯化鈣的醇溶液中滴加α-酮亮氨酸粗品，反應過濾后制得α-酮亮氨酸鈣。該方法中產生較多雜質，后處理步驟繁瑣，需要使用大量有機溶劑進行萃取，同時該工藝使用大量有機溶劑不夠綠色環保。

CN201010573206.5以甘氨酸為原料，與異丁醛環合反應得到4-亞異丁基-2-甲基二氫噁唑酮，再與氯化鈣在管道反應器中開環水解得到酮亮氨酸鈣。該方法中工藝使用管道水解，設備要求高，投入大、成本較高，不適合大規模生產。

CN201410319464.9將亞異丁基海因在水和工業液堿中加熱回流水解，滴加氯化鈣水溶液，過濾收集濾液，濾液降溫，鹽酸酸化，真空氮氣置換，加入液堿進行堿化，降溫，滴加氯化鈣水溶液成鈣鹽，降溫，過濾得粗品，然后將粗品在純化水中精制，得到α-酮亮氨酸鈣精制品。該方法中使用大量酸堿，產生廢鹽多，不夠綠色環保。

綜上所述，目前公開制備α-酮亮氨酸鈣的方法中，存在產品雜質過多，不易精制，無法嚴格控制，后處理步驟繁瑣，成本高，不夠綠色環保等問題，不適合工業上大規模生產。

發明內容

本發明提供一種α-酮亮氨酸鈣中間體的制備方法，該α-酮亮氨酸鈣中間體為亞異丁基海因，該方法制得的亞異丁基海因不需要經過除雜的后處理步驟，即可得到高產率、高純度的亞異丁基海因。利用該方法制得的亞異丁基海因制備α-酮亮氨酸鈣，也可得到高產率、高純度的α-酮亮氨酸鈣，并且上述反應均在水中進行，綠色環保，解決對環境產生的污染問題，適合工業化大規模生產。

本發明提供的一種α-酮亮氨酸鈣中間體亞異丁基海因的制備方法，以海因與異丁醛在氨水催化作用下反應，得到α-酮亮氨酸鈣中間體亞異丁基海因。