[發(fā)明專(zhuān)利]一種鹽酸奈康唑的制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010469917.1
• 申請(qǐng)日: 2020-05-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112194628A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-01-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 任亞?wèn)|;夏春森;郭海偉;汪劉恒;劉志強(qiáng);袁海成
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)廣州海瑞藥業(yè)有限公司;揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D233/60
• 分類(lèi)號(hào): C07D233/60
• 代理公司: 北京知元同創(chuàng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11535
• 代理人: 汪泉

本發(fā)明公開(kāi)一種鹽酸奈康唑的制備方法。制備方法包括如下步驟：(1)以式III化合物和溴戊烷為反應(yīng)原料，在堿性條件下反應(yīng)，對(duì)反應(yīng)得到的產(chǎn)物進(jìn)行萃取；萃取分離出的有機(jī)產(chǎn)物與氯化氫反應(yīng)成鹽，得到鹽酸奈康唑；任選地，還包括步驟(2)：對(duì)上述得到的鹽酸奈康唑進(jìn)行精制。本發(fā)明方法通過(guò)嚴(yán)格控制各中間體制備的反應(yīng)條件、中間體后處理過(guò)程以及鹽酸奈康唑精制過(guò)程，制備得到的鹽酸奈康唑的純度高，殘留溶劑和雜質(zhì)含量非常低。得到的鹽酸奈康唑還具有優(yōu)異的穩(wěn)定性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化合物制備領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸奈康唑的制備方法。

背景技術(shù)

鹽酸奈康唑(分子式C₁₇H₂₂N₂OS·HCl，CAS No.130773-02-3)，其化學(xué)名稱(chēng)為：(E)-1-[2-甲硫基-1-[2-(戊氧基)苯基]乙烯基]-1H-咪唑鹽酸鹽，具有如下式所示的結(jié)構(gòu)：

鹽酸奈康唑是一種新型咪唑類(lèi)抗真菌藥物，具有抗菌和殺菌雙重功效。其抗菌譜廣，對(duì)酵母樣真菌、皮膚癬菌、花斑癬菌、著色真菌以及其他絲狀真菌具有廣譜抗菌作用。

目前，提供一種能夠有效降低鹽酸奈康唑中有關(guān)物質(zhì)的含量、以及減少制備過(guò)程中溶劑的殘留，且有效提升鹽酸奈康唑穩(wěn)定性的制備方法，仍受到藥物研究人員廣泛關(guān)注，并且需要繼續(xù)深入研究的方向。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供一種鹽酸奈康唑的制備方法，包括如下步驟：

(1)以式III化合物和溴戊烷為反應(yīng)原料，在堿性條件下反應(yīng)，對(duì)反應(yīng)得到的產(chǎn)物進(jìn)行萃取；萃取分離出的有機(jī)產(chǎn)物與氯化氫反應(yīng)成鹽，得到鹽酸奈康唑；

任選地，還包括步驟(2)可以對(duì)上述得到的鹽酸奈康唑進(jìn)行精制。

根據(jù)本發(fā)明，步驟(1)中，所述式III化合物和溴戊烷的質(zhì)量比為1:(0.5-1.0)，例如1:(0.6-0.9)，示例性為1:0.79。

根據(jù)本發(fā)明，步驟(1)中，所述式III化合物可以通過(guò)式III化合物粗品在醇類(lèi)溶劑(例如甲醇、乙醇)和水中提純精制得到。其中，所述式III化合物粗品與醇類(lèi)溶劑的質(zhì)量比為1:(20-30)，例如1:(22-28)，示例性為1:25。其中，所述式III化合物粗品與水的質(zhì)量比為1:(15-25)，例如1:(17-23)，示例性為1:20。其中，所述提純精制的過(guò)程包括：先將式III化合物粗品分散于醇類(lèi)溶劑(例如甲醇、乙醇)中，加熱(例如溫度為60-70℃)一段時(shí)間(例如保溫0.5-2h)后冷卻降溫至45-55℃，而后向其中緩慢加入水，加熱(例如溫度為55-65℃)一段時(shí)間(例如保溫1-3h)后冷卻降溫(例如降溫至10-20℃)，而后對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行后處理。進(jìn)一步地，所述后處理包括過(guò)濾、洗滌和干燥(例如干燥至失重≤1.0％)；例如使用三氯甲烷進(jìn)行洗滌，例如采用真空干燥(真空干燥溫度45-55℃，真空干燥時(shí)間3-6h)。

其中，所述式III化合物粗品可以由步驟S1制備得到：以式II化合物、咪唑和二氯亞砜為反應(yīng)原料，反應(yīng)完成后，對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行后處理，得到所述式III化合物粗品；

其中，步驟S1中，所述式II化合物、咪唑和二氯亞砜的質(zhì)量比為1:(2-3):(0.8-1.6)，例如1:(2.2-2.8):(1.0-1.4)，示例性為1:2.65:1.15。

其中，所述反應(yīng)可以在溶劑中進(jìn)行，例如所述溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷中的至少一種，優(yōu)選為二氯甲烷。進(jìn)一步地，所述溶劑與所述式II化合物的質(zhì)量比為(40-80):1，例如(45-60):1。