[發明專利]一種鹽酸奈康唑的制備方法

在審

• 申請號: 202010469917.1
• 申請日: 2020-05-28
• 公開（公告）號: CN112194628A
• 公開（公告）日: 2021-01-08
• 發明（設計）人: 任亞東;夏春森;郭海偉;汪劉恒;劉志強;袁海成
• 申請（專利權）人: 揚子江藥業集團廣州海瑞藥業有限公司;揚子江藥業集團有限公司
• 主分類號: C07D233/60
• 分類號: C07D233/60
• 代理公司: 北京知元同創知識產權代理事務所(普通合伙) 11535
• 代理人: 汪泉

1.一種鹽酸奈康唑的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括如下步驟：

(1)以式III化合物和溴戊烷為反應原料，在堿性條件下反應，對反應得到的產物進行萃取；萃取分離出的有機產物與氯化氫反應成鹽，得到鹽酸奈康唑；

任選地，還包括步驟(2)：對上述得到的鹽酸奈康唑進行精制。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述式III化合物和溴戊烷的質量比為1:(0.5-1.0)；

優選地，步驟(1)中，所述式III化合物通過式III化合物粗品在醇類溶劑和水中提純精制得到。

3.根據權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述式III化合物粗品由步驟S1制備得到：以式II化合物、咪唑和二氯亞砜為反應原料，反應完成后，對反應產物進行后處理，得到所述式III化合物粗品；

4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟S1中，所述后處理包括加水淬滅：撤去惰性氣氛，待體系溫度降溫后，向體系中加入水，淬滅反應。

優選地，所述后處理還包括萃取：加水完成后，攪拌、靜置分層、分液，收集有機相。

優選地，所述后處理還包括減壓濃縮，在溫度不超過40℃且避光條件下，對收集的有機相進行減壓濃縮，至基本無冷凝液流出。

優選地，所述后處理還包括加熱回流：向減壓濃縮的產物中加入三氯甲烷，加熱升溫至體系回流，回流完成后降溫，過濾。

優選地，所述后處理還包括打漿：對過濾得到的固體用三氯甲烷打漿，打漿至基本無液體流出，收集固體產物。

5.根據權利要求2-4任一項所述的制備方法，其特征在于，所述式II化合物由步驟S2制備得到：以式I化合物和甲硫醇鈉為反應原料，反應完成后，對反應產物進行后處理，得到所述式II化合物；

6.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述式I化合物由步驟S3制備得到：在含有乙酸乙酯、三氯甲烷和鄰羥基苯乙酮的體系中，加入溴化銅反應，反應完成后，對反應產物進行后處理，得到所述式I化合物；

7.根據權利要求6所述的制備方法，步驟S3中，所述反應的溫度為70-80℃；優選地，所述反應的時間為6-15h；

優選地，待式I化合物在體系中的含量＞70.0％時，視為反應完畢。

優選地，步驟S3中，所述后處理包括對反應產物進行至少一次洗滌，例如用三氯甲烷和水進行洗滌。

優選地，所述后處理還包括對收集到的有機相進行減壓過濾，至減壓濃縮至基本無冷凝液滴出，收集濃縮物。

優選地，所述后處理還包括對所述濃縮物進行精制的過程。

8.根據權利要求1-7任一項所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述反應的溫度為25-35℃，所述反應的時間為2-5h；

優選地，當式III化合物在反應體系中的質量含量≤0.1％時，視為反應完畢。

9.根據權利要求1-8任一項所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，所述回流精制的次數至少為一次，優選為兩次；

優選地，兩次加熱回流的試劑相同或不同，優選第一次加熱回流試劑為無水乙醇和甲基叔丁基醚的混合溶劑，第二次加熱回流試劑為甲基叔丁基醚。

優選地，回流精制過程中，無水乙醇和甲基叔丁基醚的體積比為1:(2.5-3.5)。

10.根據權利要求1-9任一項所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括如下步驟：

(1)在含有乙酸乙酯、三氯甲烷和鄰羥基苯乙酮的體系中，加入溴化銅反應，反應完成后，對反應產物進行后處理，得到式I化合物；

(2)以所述式I化合物和甲硫醇鈉為反應原料，反應完成后，對反應產物進行后處理，得到式II化合物；

(3)以所述式II化合物、咪唑和二氯亞砜為反應原料，反應完成后，對反應產物進行后處理，得到式III化合物粗品；

(4)由所述式III化合物粗品在甲醇和水中精制，得到式III化合物精品；

(5)以所述式III化合物精品和溴戊烷為反應原料，在堿性條件下反應，對反應得到的產物進行萃取；萃取分離出的有機產物與氯化氫反應成鹽，得到鹽酸奈康唑粗品；

(6)對所述鹽酸奈康唑粗品進行回流精制，得到鹽酸奈康唑。