[發明專利]卡博替尼二聚體的合成方法

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• 申請號: 202010460812.X
• 申請日: 2020-05-27
• 公開（公告）號: CN111423371A
• 公開（公告）日: 2020-07-17
• 發明（設計）人: 楊衛民;孫玉琴
• 申請（專利權）人: 廊坊市澤康醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D215/22
• 分類號: C07D215/22;C07D215/18
• 代理公司: 北京圣州專利代理事務所(普通合伙) 11818
• 代理人: 王振佳

本發明公開了一種卡博替尼二聚體的合成方法，包括以下步驟：4?氯?6、7?二甲氧基喹啉的制備、中間體1的制備、卡博替尼二聚體雜質的制備：卡博替尼二聚體雜質的制備：室溫下將有機溶劑加入到反應器中，攪拌10min，加入環丙二羧酸后攪拌20min，之后再加入中間體1，中間體1與環丙二羧酸的質量比為400:115，反應3h后原料剩余4％，升溫至45℃至反應完全，加入水，產品析出抽濾得到卡博替尼二聚體雜質。本發明采用上述卡博替尼二聚體的合成方法，此合成過程中無高溫高壓反應，合成方法溫和易操作，所有步驟都溫和可控，操作簡單，可控性強。

技術領域

本發明涉及藥物制備技術領域，尤其是涉及一種卡博替尼二聚體的合成方法。

背景技術

卡博替尼由美國Exelixis生物制藥公司研發，是一個多靶點的廣譜抗癌藥，能抑制的靶點包括：MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT等至少9個。目前，卡博替尼已經在腎癌、甲狀腺癌、肝癌、軟組織肉瘤、非小細胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、腸癌等多種實體瘤中，證實了較好的治療效果，對于骨轉移的控制效果尤其突出。因其對于多種癌癥的廣泛有效性，卡博替尼被稱為靶向藥中的“萬金油”。

卡博替尼結構式較為復雜，合成路線步驟長，該狀況導致卡博替尼API中潛在雜質多，合成出該系列雜質對照品，對卡博替尼的質量研究有重要的意義。

發明內容

本發明的目的是提供一種卡博替尼二聚體的合成方法，此合成過程中無高溫高壓反應，合成方法溫和易操作，所有步驟都溫和可控，操作簡單，可控性強。

為實現上述目的，本發明提供了卡博替尼二聚體的合成方法，包括以下步驟：S1、4-氯-6、7-二甲氧基喹啉的制備：將4-羥基-6、7-二甲氧基喹啉、乙腈和三氯氧磷依次加入到反應器中，升溫到75℃反應24h，反應完畢，蒸干倒入冰水中，用堿調PH＝7，用DCM萃取蒸干，用1.5L PE/1.5L TBME打漿抽濾得4-氯-6、7-二甲氧基喹啉，具體的反應式為：

S2、中間體1的制備：將有機溶劑和堿加入到反應器中攪拌10min，加入對羥基苯胺攪拌20min后，加入4-氯-6、7-二甲氧基喹啉，升溫到100℃反應5h，原料小于1％時停止反應，冷卻到室溫后加入碳酸鉀飽和溶液，攪拌5h后抽濾，濾餅用甲醇回流溶解后活性炭脫色5h，抽濾，冷析抽濾烘干得中間體1，具體的反應式為：

S3、卡博替尼二聚體雜質的制備：室溫下將有機溶劑加入到反應器中，攪拌10min，加入環丙二羧酸后攪拌20min，之后再加入中間體1，中間體1與環丙二羧酸的質量比為400:115，反應3h后原料剩余4％，升溫至45℃至反應完全，加入水，產品析出抽濾得到卡博替尼二聚體雜質，具體的反應式為：

卡博替尼去對氟苯胺雜質關鍵在步驟S2，在步驟S3中，步驟S2生成的中間體1與環丙二羧酸反應，此過程中用縮合劑不能進行，只有做成單酰氯后才會順利生成單酰胺雜質。

優選的，所述步驟S1中所述的堿為氨水。

優選的，所述步驟S2中的有機溶劑為DMSO，所述的堿為叔丁醇鉀。

優選的，所述步驟S3中的有機溶劑為DMF、HCTU、DIEA的混合物，其中質量比HCTU：DIEA＝1240:387.7。

因此，本發明采用上述卡博替尼二聚體的合成方法，此合成過程中無高溫高壓反應，合成方法溫和易操作，所有步驟都溫和可控，操作簡單，可控性強。

下面通過附圖和實施例，對本發明的技術方案做進一步的詳細描述。

附圖說明

圖1為本發明一種卡博替尼二聚體的合成方法實施例的合成路線圖。