[發明專利]一種達比加群酯雜質的制備方法

在審

• 申請號: 202010460811.5
• 申請日: 2020-05-27
• 公開（公告）號: CN111499579A
• 公開（公告）日: 2020-08-07
• 發明（設計）人: 楊衛民;孫玉琴
• 申請（專利權）人: 廊坊市澤康醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D235/14
• 分類號: C07D235/14
• 代理公司: 北京圣州專利代理事務所(普通合伙) 11818
• 代理人: 王振佳

本發明公開了一種達比加群酯雜質的制備方法，步驟如下：以達比加群酯為原料，以有機溶劑進行反應得到達比加群酯雜質；有機溶劑為氯化氫乙醇溶液或乙醇溴化氫溶液。本發明采用上述一種達比加群酯雜質的制備方法，操作簡便，步驟短，收率高。

技術領域

本發明涉及制藥技術領域，特別是涉及一種達比加群酯雜質的制備方法。

背景技術

達比加群酯(dabigatran etexilate)商品名pradaxa，于2010年10月，FDA 批準達比加群酯用于患者中風和AF疾病的預防，2014年4月批準其用于 DVT和PE的治療，以及減少復發性DVT和PE患者的風險，2015年批準其用于髖關節置換患者DVT和PE的預防。該品種是繼華法林之后50年來首個被FDA批準的新型口服抗凝藥物，憑借其可口服、強效、無需特殊用藥監測、藥物互相作用較少等特點，成為了抗凝領域的一項重大突破，具有里程碑意義。由于其良好的市場前景，受到了眾多制藥公司的青睞。

2015年7月22日后明確指出加快仿制藥一致性評價后，CFDA隨即出臺一系列配套政策，2018年底前要完成289個品種的一致性評價，沒有通過的將注銷藥品批準文號，產品將面臨下架，輕則丟失市場，重則影響生存。挑戰與機遇并存，誰能在同類品種中首先通過一致性評價，誰就會取得先發優勢，搶占市場先機。

2016年5月，國家食藥監總局發布了關于落實有關事項的公告，即國家要求仿制藥品要與原研藥品質量和療效一致。具體來講，要求雜質譜一致、穩定性一致、體內外溶出規律一致，為了滿足對藥物質量越來越高的要求，需要秉承質量源于設計(QbD)理念，從源頭進行原料藥合成設計和控制，而實現從源頭進行原料藥合成設計和控制首先需要控制一個重要指標——雜質。尤其是達比加群酯結構含有兩個酰胺和酯鍵，分子結構不太穩定，生產過程中易產生較多未知雜質，影響最終產品質量。如果能夠分離制備出達比加群酯工藝過程中產生的未知雜質，進行結構確認，從而根據雜質結構進一步了解反應的機理，從達比加群酯中將雜質檢測出來，從而根據雜質檢測結果調整方法控制其含量，從源頭對工藝有效控制，將大大提高達比加群酯的雜質控制，滿足達比加群酯一致性評價要求。

為從源頭上控制達比加群酯有效提高終產品的質量，使其滿足達比加群酯一致性評價要求，提高企業競爭力，本發明研究了一種達比加群酯的雜質及其制備方法。

發明內容

本發明的目的是提供一種達比加群酯雜質的制備方法，操作簡便，步驟短，收率高。

為實現上述目的，本發明提供了一種達比加群酯雜質的制備方法，步驟如下：以達比加群酯為原料，以有機溶劑進行反應得到達比加群酯雜質；

反應方程式為：

優選的，操作過程如下：在250mL的反應瓶內，加入10g的達比加群酯、 100ml的30％氯化氫乙醇溶液，然后在85℃油浴下攪拌回流反應48h，降溫到20℃后，抽濾，母液減壓濃縮至干后，進行色譜分離純化，烘干后得到雜質標準品。

優選的，有機溶劑為氯化氫乙醇溶液或乙醇溴化氫溶液。

優選的，氯化氫乙醇溶液的濃度為15-80％。

優選的，氯化氫乙醇溶液的濃度為30％。

因此，本發明采用上述一種達比加群酯雜質的制備方法，操作簡便，步驟短，收率高。

下面通過實施例，對本發明的技術方案做進一步的詳細描述。

具體實施方式

下面對本發明的實施方式做進一步的說明。

一種達比加群酯雜質的制備方法，步驟如下：以達比加群酯為原料，以有機溶劑進行反應得到達比加群酯雜質；有機溶劑為氯化氫乙醇溶液或乙醇溴化氫溶液，氯化氫乙醇溶液的濃度為15-80％。