[發明專利]ocotillol型人參皂苷元A環并氨基噻唑環衍生物及制備方法

有效

• 申請號: 202010456871.X
• 申請日: 2020-05-26
• 公開（公告）號: CN111471080B
• 公開（公告）日: 2022-04-12
• 發明（設計）人: 畢毅;王洪波;曹玉成;王愷奕;劉書琪;劉雪村;孟慶國
• 申請（專利權）人: 煙臺大學
• 主分類號: C07J71/00
• 分類號: C07J71/00;A61K31/58;A61K31/337;A61P35/00
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本發明公開了ocotillol型人參皂苷元A環并氨基噻唑環衍生物及其制備方法。本發明產物按照如下方法制備：a.以20(S)?原人參二醇為原料，DMAP存在下，乙酸酐保護3,12?OH，經m?CPBA氧化后堿水解脫除保護基團得到(20S,24R)?環氧達瑪琓?3β,12β,25?三醇（OR）和(20S,24S)?環氧達瑪琓?3β,12β,25?三醇（OS）；b.OR、OS分別經氯鉻酸吡啶鹽酸鹽氧化后依次與三溴化吡啶鎓，硫脲反應；c.在堿性條件下，Boc酸酐保護末端帶氨基的酸；d.在有機堿，縮合劑存在下，將步驟b所得的產物與Boc?氨基酸反應；e.在酸性條件下脫除Boc。本發明還公開了這些衍生物的制備方法及其在腫瘤耐藥逆轉中的新應用。

技術領域

本發明涉及有機合成和藥物化學領域，具體涉及一類結構新穎的ocotillol型人參皂苷元A環并氨基噻唑環衍生物，含有它們的藥物組合物、制備方法和其在腫瘤耐藥逆轉中的新應用。

技術背景

惡性腫瘤是威脅人類健康的嚴重疾病之一，目前臨床抗腫瘤的主要方法仍采用化學治療。腫瘤多藥耐藥(MDR)是指腫瘤細胞一旦對某種化療藥物產生耐藥性，對其他結構、作用機理均不相同的藥物同時產生交叉耐藥。MDR現象的產生目前已經成為化療失敗的主要原因。因此，尋找和開發低毒高效的MDR逆轉活性的新型化合物是腫瘤治療學及藥物學研究的熱點內容。

天然產物在癌癥的化療中扮演著非常重要的角色。奧克梯隆型(ocotillol-type)人參皂苷是一類側鏈上含有呋喃環的四環三萜類皂苷，主要存在于人參屬(Panax)植物中。關于ocotillol型人參皂苷的藥理研究主要集中在抗菌、心肌缺血保護、毒品戒斷、益智及抗阿爾茲海默癥幾個方面。而且，前期研究發現，Ocotillol型人參皂苷元本身無抗腫瘤活性。

發明內容

本發明旨在尋找一類具有腫瘤耐藥逆轉活性、結構新穎、制備方便的ocotillol型人參皂苷元A環并氨基噻唑環衍生物，因而提供了一類ocotillol衍生物，并同時提供該類衍生物在腫瘤耐藥逆轉領域中的應用。

本發明要解決的技術問題是尋找結構新穎的具有腫瘤耐藥逆轉活性的化合物。

本發明是通過以下技術方案來實現：

通式(I)所示ocotillol型人參皂苷元衍生物及其醫學上可接受的鹽，

其中，

R₁代表CH₂R₂NHR₃、C(NHR₃)R₂、C(NHR₃)R₂X、

R₂代表(C1-C9)非取代直鏈或支鏈烷基；

R₃代表氫、Boc、Fmoc；

X代表羥基、巰基、硫、羧基、氨基、胍基、苯基、對羥基芐基、咪唑、四氫吡咯、吲哚。

優選，

R₁代表CH₂R₂NHR₃、C(NHR₃)R₂、C(NHR₃)R₂X、

R₂代表(C1-C9)非取代直鏈或支鏈烷基；