[發(fā)明專利]25-羥基維生素D3和1α，25-二羥基維生素D3及其同位素內標化合物的制備方法

在審

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• 申請日: 2020-05-26
• 公開（公告）號: CN111518006A
• 公開（公告）日: 2020-08-11
• 發(fā)明（設計）人: 薛凱;李剛
• 申請（專利權）人: 無錫貝塔醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07C401/00
• 分類號: C07C401/00;C07D333/72;C07F7/18
• 代理公司: 北京精金石知識產權代理有限公司 11470
• 代理人: 尉月麗

本發(fā)明公開了一種25?羥基維生素D3和1α，25?二羥基維生素D3及其同位素標記內標物化合物的制備方法，包括如下步驟：化合物III經SO₂共軛保護，O₃氧化，NaBH₄還原，碘代開環(huán)，與丙烯酸酯共軛加成，與甲基格式試劑或同位素標記甲基格式試劑反應，在TBAF作用下脫去硅保護基，在9?乙酰基蒽催化下經紫外照射構型翻轉得到產物。該方法反應選擇性好、總收率高、操作簡便，且同位素引入步驟短，同位素利用率大幅度提高。

技術領域

本發(fā)明屬于有機化學合成領域，涉及一種醫(yī)藥中間體的制備方法與應用，具體涉及一種 25-羥基維生素D3和1α，25-二羥基維生素D3及其同位素標記內標化合物的制備方法。

背景技術

維生素D是人體必需的脂溶性微生物，可儲存在脂肪組織中，也可參與血液循環(huán)，其中，攝入人體的維生素D主要存在兩種形式，即維生素D2和維生素D3。維生素D3，又稱為膽鈣化醇，由膽固醇脫氫后生成的7-脫氫膽固醇，經紫外線照射形成。膽鈣化醇在肝臟中經25-羥化酶作用轉化為25-羥膽鈣化醇(即25-羥基維生素D3)，再在腎臟中被羥化為1α，25-二羥膽鈣化醇(即1α，25-二羥基維生素D3)，這種物質的活性較膽鈣化醇高50％，被證明是維生素 D3在體內的真正活性形式。

維生素D是人體內一種重要的調節(jié)因子，參與人體內鈣磷代謝，與佝僂病、軟骨病、骨質疏松等常見病有關。近年來大量研究表明，自身免疫性疾病，例如I型糖尿病、多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎、自身免疫性甲狀腺疾病等，感染性疾病、心血管疾病甚至癌癥的發(fā)生，都與維生素D的缺乏息息相關。

鑒于25-羥基維生素D3和1α，25-二羥基維生素D3在人類健康中的重要作用，研究其合成方法是十分必要的。現(xiàn)有技術中，非標記的25-羥基維生素D3和1α，25-二羥基維生素D3 的合成方法有以下幾種：

方法一：以維生素D2為原料，通過SO₂共軛保護，O₃氧化成的醛與羥基保護的磷氧化合物發(fā)生Wittig-Horner反應，得到25-羥基維生素D3和1α，25-二羥基維生素D3或者中間體(H. Chem.Lett.1979,583.)。該方法合成簡便，原料易得，但Wittig-Horner反應選擇性不好，收率低，且需要加氫，造成部分過氫產物，同位素利用率較低；

方法二：以維生素D2為原料，通過SO₂共軛保護，O₃氧化為醛，硼氫化鈉還原為醇，對甲苯磺酰基保護，然后和溴帶支鏈格式反應(Helv.Chim.Acta.1979,62.1763、CN104119312B)。該反應步驟較長，支鏈合成收率不高，同位素利用率較低；

方法三：以維生素D2為原料，先用SO₂使其異構化，再通過SO₂共軛保護，O₃氧化，接入支鏈，光照使其異構化為順式產物，然后脫去保護基，得到產物(陳陽生，翟翠云。骨化三醇的合成[J].Chin.J.NewDrugs,2005,14(1):69-72)。該反應步驟較長，需要替換側鏈及多次上保護及脫保護，原子經濟性差，同位素利用率同樣非常低。

采用串聯(lián)質譜法檢測人血清25-羥基維生素D，能同時準確測定25-羥基維生素D2和D3 的濃度，且方法特異性好、抗干擾能力強，被公認為是檢測人血清25-羥基維生素D的金標準。本發(fā)明提供了一種新的25-羥基維生素D3和1α，25-二羥基維生素D3及其同位素標記內標化合物的制備方法，該同位素標記內標化合物可用于串聯(lián)質譜法檢測人血清中維生素D的含量。

發(fā)明內容

基于上述現(xiàn)有技術的缺陷，本發(fā)明提供了一種25-羥基維生素D3和1α，25-二羥基維生素D3及其同位素標記內標化合物的制備方法，該方法反應選擇性好，總收率高，操作簡便，且同位素標記引入步驟大幅度減少，同位素利用率大幅提高。