[發明專利]25-羥基維生素D3和1α，25-二羥基維生素D3及其同位素內標化合物的制備方法

在審

• 申請號: 202010454986.5
• 申請日: 2020-05-26
• 公開（公告）號: CN111518006A
• 公開（公告）日: 2020-08-11
• 發明（設計）人: 薛凱;李剛
• 申請（專利權）人: 無錫貝塔醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C401/00
• 分類號: C07C401/00;C07D333/72;C07F7/18
• 代理公司: 北京精金石知識產權代理有限公司 11470
• 代理人: 尉月麗

1.一種25-羥基維生素D3和1α，25-二羥基維生素D3及其同位素標記內標化合物的制備方法，其特征在于，所述的制備方法包括以下步驟：

(1)在低溫條件下，化合物III溶解在二氯甲烷中滴加到SO₂中，反應2h形成共軛二烯雙鍵進行保護，濃縮掉過量SO₂和二氯甲烷，得到化合物IV；

(2)將上述化合物IV溶于甲醇和二氯甲烷混合溶劑中，冷卻至-78℃，緩慢通臭氧O₃，將支鏈雙鍵斷裂生成醛，待反應完全，通氮氣進行處理后，加入硼氫化鈉，將醛還原為醇羥基，經萃取、干燥、濃縮等處理后得化合物V；

(3)醇羥基化合物V在咪唑，三苯基膦存在條件下通過單質碘將醇羥基轉化為碘，碘代物在堿存在條件下的95％乙醇溶液中回流得到開環的化合物VI；

(4)N₂條件下，化合物VI與丙烯酸酯在鎳介導的共軛加成反應下得到化合物VII；

(5)N₂條件下，化合物VII與甲基格式試劑或同位素標記的甲基格式試劑反應，得到中間體VIII或同位素標記中間體VIII；

(6)在TBAF作用下，得到的中間體VIII脫去硅保護基，得產品化合物IX；

(7)將化合物IX在9-乙酰基蒽存在下，通過366nm紫外照射進行構型翻轉得到目標產物25-羥基維生素D3或同位素標記25-羥基維生素D3(I)和1α，25-二羥基維生素D3或同位素標記1α，25-羥基維生素D3(II)；

其中，R₁為叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基、三甲基硅基或者叔丁基二苯基硅基，R₂為氫或者叔丁基二甲基硅氧基、三乙基硅氧基、三甲基硅氧基或者叔丁基二苯基硅氧基，R₃為甲基、乙基、叔丁基或者芐基，R為甲基、甲基-D₃、甲基-¹³C或者甲基-¹³C-D₃。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述的低溫條件為-75--20℃，優選為-75--60℃。

3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所述的甲醇和二氯甲烷的體積比為1:2-5，優選為1:3；所述底物IV與硼氫化鈉的摩爾比為1:2.5-10，優選為1:5。

4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)中所述醇羥基化合物V、碘、咪唑、三苯基膦的摩爾比為1:1.5-3:5-10:1.5-3，優選為1:2:6:2；所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或者碳酸氫鉀，優選為碳酸氫鈉或者碳酸鈉。

5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(4)中所述的丙烯酸酯為丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸叔丁酯或者丙烯酸芐酯。

6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(5)中所述中間體VII與甲基格式試劑或同位素標記的甲基格式試劑的摩爾比為1:2-3，優選為1:2.2；步驟(5)的反應溶劑為四氫呋喃或者乙醚。

7.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(6)的反應溶劑為四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚或者乙二醇二甲醚，優選為四氫呋喃或者乙醚。

8.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(7)的反應溶劑為苯、甲苯、二甲苯或者乙醇，優選為甲苯或者乙醇；所述的化合物IX和9-乙酰基蒽的摩爾比為1:0.1-0.5，優選為1:0.15。

9.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，R₁為叔丁基二甲基硅基或者三乙基硅基基團，R₂為氫或者叔丁基二甲基硅氧基或者三乙基硅氧基基團，R₃為甲基或者乙基基團，R為甲基、甲基-D₃、甲基-¹³C或者甲基-¹³C-D₃。