[發明專利]可誘導PRC2蛋白復合物核心亞基降解的雙功能化合物和藥物組合物及應用

有效

• 申請號: 202010451831.6
• 申請日: 2020-05-25
• 公開（公告）號: CN112920176B
• 公開（公告）日: 2022-11-04
• 發明（設計）人: 余洛汀;劉志昊
• 申請（專利權）人: 四川大學華西醫院
• 主分類號: C07D405/14
• 分類號: C07D405/14;C07D401/14;A61K31/496;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京超凡宏宇專利代理事務所(特殊普通合伙) 11463
• 代理人: 覃蛟

本發明公開了一種可誘導PRC2蛋白復合物核心亞基降解的雙功能化合物和藥物組合物及應用，該雙功能化合物，其包括如式I?III任一項所示的化合物、其藥學上可接受的鹽或前藥、其溶劑化物、其水合物、其多晶型物、其互變異構體、立體異構體或同位素取代的化合物；其中，式I?III中的n均為1～10的整數，X均為O，N或S，Y均為O，H₂或S。該雙功能化合物能夠有效地誘導PRC2蛋白復合物核心亞基降解，進而達到治療由PRC2復合物和其亞基包括EZH2，EED，SUZ12，RbAp46，RbAp48在內介導的癌癥，完全阻斷PRC2復合物亞基的致癌活性。

技術領域

本發明涉及化學醫藥技術領域，具體而言，涉及一種可誘導PRC2蛋白復合物核心亞基降解的雙功能化合物和藥物組合物及應用。

背景技術

隨著對腫瘤發病機制研究的深入，人類已經深刻意識到腫瘤的發生和發展不僅與細胞內基因突變或缺失等所導致的DNA序列改變相關，而且與其他可遺傳物質發生改變引起的基因失調有關，也就是所謂的表觀遺傳現象。表觀遺傳修飾可以通過DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質重塑或非編碼RNA干擾的方式調控機體內原癌基因激活、抑癌基因失活、DNA損傷修復及腫瘤干細胞分化等過程，從而調控機體的生長、發育和病理改變。

多疏基因家族(polycomb group，PcG)蛋白最初被發現是一類在果蠅發育和細胞分化過程中通過參與調控Hox基因的表達而調節果蠅機體建立的蛋白，后來被鑒定為對多種細胞功能至關重要的表觀遺傳調控因子。在哺乳動物中，PRC1和PRC2是PcG蛋白中兩種主要的多疏抑制復合物，它們通過組蛋白翻譯后修飾調控基因的轉錄。多個亞基不同組合可以組成功能各異的PRC1，其中經典的PRC1由CBX(chrombox)、PCGF(polycomb groupfactor)、HPH(human polyhomeotic homolog)和RING1A/B(really interesting newgene)幾個核心亞基組成，主要通過催化亞基RING1A/B介導H2AK119ub1，在胚胎發育、維持干細胞特性以及腫瘤發生等過程中發揮重要作用；PRC2包括EZH2、SUZ12、EED和RbAp46/48(retinoblastoma-associated proteins 46/48，也稱RBBP4/7)幾個核心亞基，主要通過催化亞基EZH2介導H3K27me2和H3K27me3，調控與細胞周期、衰老、分化和腫瘤發生相關的基因的轉錄。

其中，EZH2作為PRC2的催化亞基，可在復合物的另外兩個核心亞基SUZ12和EED的共同參與下催化H3K27me3，并與PRC1介導的H2AK119ub1共同在核小體上形成阻礙轉錄延伸的復合體，進而維持下游基因的轉錄沉默。EZH2本身不能單獨發揮催化活性，它必須至少依賴于PRC2的SUZ12和EED兩個亞基才能發揮HMTase活性而抑制下游多種基因的轉錄。SUZ12是維持PRC2完整性、EZH2穩定性和HMTase活性至關重要的一個核心亞基，其C端的VEFS(Vrn2-Emf2-Fis2-SUZ12)結構域一方面可與EZH2穩定結合，維系PRC2復合物的組裝，另一方面可通過變構作用輔助發揮PRC2的HMTase活性。EED亞基的重復WD結構域與EZH2的相互作用和結合是確保EZH2具有HMTase活性的必需條件，并且EED的C端WD結構域與H3K36me3的特異性結合是HMTase變構激活的必需條件，因而EED也是PRC2發揮HMTase活性的一個核心亞基。成視網膜細胞瘤相關蛋白46和48(RbAp46/48)亞基是高度同源的組蛋白伴侶蛋白，它們對于染色質結構的維持具有重要作用。在PRC2中，雖然EZH2發揮HMTase活性不需要RbAp46和RbAp48的直接參與，但將PRC2引入核小體的過程需要RbAp48與組蛋白H3-H4異源二聚體結合才能實現，所以RbAp48也是保證PRC2正常發揮HMTase活性的核心亞基。