[發(fā)明專利]一種帕立骨化醇及其注射劑的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010450727.5
• 申請(qǐng)日: 2020-05-25
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111499553B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-03-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蔡翔;黎翩;余幫海;陳景麗;蔡華;李英;閔清;陳從富;伍從旭;石劍芳
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 朗天藥業(yè)（湖北）有限公司
• 主分類號(hào): C07C401/00
• 分類號(hào): C07C401/00;A61K9/08;A61K47/22;A61K31/592;A61P5/20
• 代理公司: 北京市中聯(lián)創(chuàng)和知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11364
• 代理人: 王錚;顏健

本發(fā)明提供了一種帕立骨化醇的制備方法，采用原料1為起始原料，合成帕立骨化醇。同時(shí)提供了一種帕立骨化醇注射劑及其制備方法，所述帕立骨化醇注射劑包括：作為活性成分的帕立骨化醇0.0003?0.0006％w/v、非離子型活性劑0.05?0.1％w/v、聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯2?3％w/v、膽鹽0.1?0.5％w/v、3?5％v/v的乙醇、1?3％v/v的丙二醇和余量的注射用水。本發(fā)明制備的帕立骨化醇注射劑可以減少有機(jī)溶劑的添加量，使用更安全。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種帕立骨化醇及其注射劑的制備方法。

背景技術(shù)

帕立骨化醇，又稱為19-去甲-1，25-二羥基維生素D₂，分子式為C₂₇H₄₄O₃，是一種白色的晶體粉末，結(jié)構(gòu)式如下：

帕立骨化醇是一種骨化三醇的維生素D類似物。對(duì)骨化三醇側(cè)鏈的兩個(gè)基團(tuán)(D2)和A環(huán)(19-nor)進(jìn)行了修飾，使其能夠選擇性激活維生素D受體。最早是由雅培公司研發(fā)的一種用于預(yù)防和治療慢性腎病患者的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的藥物。繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)是末期腎病患者最普遍的并發(fā)癥之一，缺乏維生素D正是這一病癥的重要發(fā)病機(jī)制。帕立骨化醇能快速有效的抑制血清中的甲狀旁腺激素(PTH)，降低高鈣和高磷血癥的發(fā)病幾率，抑制甲狀旁腺的增生。

CN102131773B提供了一種新的中間體和制備方法，能大規(guī)模制備1α-羥基-去甲-維生素D化合物，尤其是制備帕立骨化醇的方法和中間體。使用大量存在的廉價(jià)原材料，無(wú)需使用昂貴或高毒性試劑即可進(jìn)行，并且避免對(duì)最終產(chǎn)品進(jìn)行廣泛的純化。CN101880253B用維生素D2為原料進(jìn)行帕立骨化醇的制備，涉及到區(qū)域選擇性和立體選擇性的反應(yīng)很少，共需12步反應(yīng)。

帕立骨化醇在水中不溶，可以溶于多種極性溶劑，化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定。最早于1988年以注射制劑(Zemplar)在美國(guó)上市。CN103893114A公開(kāi)了一種穩(wěn)定的可注射的維生素D受體激動(dòng)劑藥物組合物及其制備方法。制備的帕立骨化醇注射劑，含有非離子增溶劑、有機(jī)溶劑和水。有機(jī)溶劑對(duì)人的血管有一定的刺激性，易引起注射部位疼痛，患者順應(yīng)性差。CN107875134A公開(kāi)了一種帕立骨化醇液體硬膠囊劑，其主要采用硬膠囊殼灌裝帕立骨化醇藥物組合物。以重量份計(jì)，帕立骨化醇藥物組合物主要是由0.25-4份帕立骨化醇，720-1500份低級(jí)醇溶劑，50000-290000份油性基質(zhì)和8-20份抗氧劑制成。該膠囊劑含量均勻性好、質(zhì)量穩(wěn)定、保質(zhì)期長(zhǎng)且生物利用度高，但是穩(wěn)定差。CN104162168B為了提高帕立骨化醇的理化性質(zhì)和溶解性，采用環(huán)糊精包合和冷凍干燥聯(lián)合的制備工藝。帕立骨化醇能夠與環(huán)糊精形成穩(wěn)定的復(fù)合物，類似于形成了分子膠囊，藥物分子分散在低聚糖骨架中，這種結(jié)構(gòu)大大增加了帕立骨化醇的溶解性，且免受光照、氧氣和高溫的影響。通過(guò)冷凍干燥技術(shù)，可以解決帕立骨化醇極易吸濕、無(wú)法采用常規(guī)的方法制備口服制劑的缺陷，且能夠保證制劑由于含量均勻度差異導(dǎo)致的藥效差異大，無(wú)法制備成口服制劑的缺陷。但是環(huán)糊精包合物的包合率不易控制。CN103893114B公開(kāi)一種用于胃腸外給藥的藥物組合物，所述藥物組合物由作為活性成分的帕立骨化醇與有效量的非離子型增溶劑聚乙二醇15羥基硬脂酸酯、乙醇以及注射用水組成，所述非離子型增溶劑使所述組合物物理和化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定并提供低滲透壓，所述非離子型增溶劑聚乙二醇15羥基硬脂酸酯的量占所述藥物組合物總體積的0.1％w/v至5％w/v，所述乙醇的含量大于等于20％v/v，且小于50％v/v。雖然可以避免聚乙二醇的加入，但是非離子型增溶劑在滅菌后均易出現(xiàn)渾濁，需要經(jīng)過(guò)震蕩后才能變澄清，操作麻煩，不利于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。