[發(fā)明專利]一種帕立骨化醇及其注射劑的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010450727.5
• 申請日: 2020-05-25
• 公開（公告）號: CN111499553B
• 公開（公告）日: 2021-03-26
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 蔡翔;黎翩;余幫海;陳景麗;蔡華;李英;閔清;陳從富;伍從旭;石劍芳
• 申請（專利權(quán)）人: 朗天藥業(yè)（湖北）有限公司
• 主分類號: C07C401/00
• 分類號: C07C401/00;A61K9/08;A61K47/22;A61K31/592;A61P5/20
• 代理公司: 北京市中聯(lián)創(chuàng)和知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11364
• 代理人: 王錚;顏健

1.一種帕立骨化醇注射劑的制備方法，其特征在于，

帕立骨化醇的制備方法包括如下步驟：

a.以原料1為起始原料加入到溶劑中，并加入羥基保護劑，得到中間體2；

b.將中間體2與化合物3溶于反應(yīng)溶劑中反應(yīng)，得到油狀的中間體4；

c.將中間體4與脫保護劑反應(yīng)，得到帕立骨化醇粗品5；

d.將帕立骨化醇粗品5加入去離子水，經(jīng)過乙酸乙酯萃取后，洗滌、干燥、過濾、減壓濃縮得到帕立骨化醇純品；

步驟a到c具體的反應(yīng)方程式如下：

其中R基團為羥基保護基；

帕立骨化醇注射劑組成包括：作為活性成分的帕立骨化醇0.0003-0.0006％w/v、非離子型活性劑：聚氧乙烯單硬脂酸酯和/或泊洛沙姆0.05-0.1％w/v、聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯2-3％w/v、膽鹽0.1-0.5％w/v、3-5％v/v的乙醇、1-3％v/v的丙二醇和余量的注射用水；

所述帕立骨化醇注射劑的制備方法，包括如下步驟：

S1.稱取處方量的非離子型活性劑、聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯和膽鹽，溶于乙醇中；

S2.將帕立骨化醇分散到步驟S1的乙醇溶液中并攪拌至帕立骨化醇完全溶解，加入丙二醇攪拌混合均勻；

S3.加入注射用水調(diào)節(jié)體積后，采用活性炭吸附，用微孔濾膜過濾后按照2.15ml/支的量灌裝于中硼硅玻璃安瓿中，裝罐，滅菌。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的帕立骨化醇注射劑的制備方法，其特征在于，步驟a中，所述溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、四氯化碳、二甲基甲酰胺中的至少一種，所述羥基保護劑選自TBSCl、TBSOTf中的任意一種。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的帕立骨化醇注射劑的制備方法，其特征在于，步驟b中，所述反應(yīng)溶劑選自四氫呋喃、乙二醇二甲醚中的至少一種，反應(yīng)溫度為-80℃～-70℃。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的帕立骨化醇注射劑的制備方法，其特征在于，步驟c中，所述脫保護劑選自四丁基氟化銨、四丁基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基碘化銨中的至少一種。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的帕立骨化醇注射劑的制備方法，其特征在于，所述膽鹽為甘氨膽酸鈉、脫氧膽酸鈉中的一種或多種組合。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的帕立骨化醇注射劑的制備方法，其特征在于，灌裝后通入氮氣熔封。