[發(fā)明專利]使用貝那利珠單抗增加哮喘患者用力呼氣量的方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010450690.6
• 申請(qǐng)日: 2014-08-07
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111588849A
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-08-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: C·沃德;L·羅斯科斯;王冰;D·雷布爾
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 阿斯特拉捷利康股份公司
• 主分類號(hào): A61K39/395
• 分類號(hào): A61K39/395;A61K45/06;A61P11/06;A61P43/00
• 代理公司: 上海專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 31100
• 代理人: 余穎;楊昀

在此所提供的是增加哮喘患者的每秒用力呼氣量(FEV₁)的方法，該方法包括向患者給予有效量的貝那利珠單抗或其抗原結(jié)合片段。

序列表的引用

本申請(qǐng)含有已經(jīng)以ASCII格式電子遞交的序列表并且該序列表通過(guò)引用以其全文結(jié)合在此。所述ASCII副本創(chuàng)建于2014年7月16日，名稱為IL5R-604WO1_SL.txt并且大小為15,971字節(jié)。

背景

全世界有超過(guò)3億人患有哮喘。盡管使用了長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張藥和吸入用皮質(zhì)類固醇，但是哮喘仍然是全球發(fā)病率的主要來(lái)源。(馬索利(Masoli)M等人，變態(tài)反應(yīng)(Allergy)59:469-78(2004))。

已經(jīng)報(bào)道了盡管在出院時(shí)使用全身性類固醇，但急性哮喘惡化后的復(fù)發(fā)在12周時(shí)介于41％至52％的范圍內(nèi)(萊德利(Lederle)F等人，內(nèi)科學(xué)文獻(xiàn)(Arch Int Med)147:2201-03(1987))。由于嚴(yán)重的難治病或不能和/或不愿意配合醫(yī)學(xué)治療，已經(jīng)證明這些患者的管理存在問(wèn)題。在入院患者(其中一些患有幾乎致命的哮喘)的一個(gè)研究中，在出院7天后，50％不配合繼續(xù)使用全身性皮質(zhì)類固醇(克里斯南(Krishnan)J等人，美國(guó)呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志(AJRCCM)170:1281-85(2004))。許多因素可能造成不配合，包括難以獲得常規(guī)質(zhì)量的醫(yī)療服務(wù)(特別是在市中心)，缺乏對(duì)其疾病的教育或理解，不愿意接受其疾病的慢性性質(zhì)，或不能獲得藥物。

許多條證據(jù)都暗示嗜酸性粒細(xì)胞是導(dǎo)致哮喘氣道炎癥的主要細(xì)胞之一(詹姆斯(James)A.，肺部醫(yī)學(xué)新觀點(diǎn)(Curr Opin Pulm Med)11(1):1-6(2005))。外周血(PB)嗜酸性粒細(xì)胞增多是急性哮喘復(fù)發(fā)的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素(詹森(Janson)C和海拉拉(Herala)M，呼吸道醫(yī)學(xué)(Resp Med)86(2):101-104(1992))。在患有外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多癥的受試者中，因哮喘而死亡的風(fēng)險(xiǎn)比沒(méi)有嗜酸性粒細(xì)胞增多癥的那些受試者大7.4倍(置信區(qū)間，2.8-19.7)(烏爾里克(Ulrik)C和弗雷德里克森(Fredericksen)J，胸部雜志(Chest)108:10-15(1995))。尸檢結(jié)果已經(jīng)識(shí)別出致命哮喘的2種相異的病原性發(fā)炎機(jī)制(雷斯特雷波(Restrepo)R和彼得斯(Peters)J，肺部醫(yī)學(xué)新觀點(diǎn)雜質(zhì)(J.Curr Opin Pulm Med)14:13-23(2008))。在突然死亡(大致在癥狀發(fā)作2小時(shí)內(nèi))的那些受試者中，嗜中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)更突出，而在死于更持久的哮喘危機(jī)的那些受試者中，嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)更為常見(jiàn)。在送到ED的患有哮喘癥狀快速發(fā)作的患者中，痰和血液嗜酸性粒細(xì)胞也可能增加(貝里多-卡薩多(Bellido-Casado)J等人，呼吸道疾病文獻(xiàn)(ArchBronconeumol)46(11):587-93(2010))。與臨床指南的使用相比，靶向嗜酸性粒細(xì)胞的療法導(dǎo)致哮喘惡化的次數(shù)和嚴(yán)重性降低(格林(Green)R等人，柳葉刀(Lancet)，360:1715-21(2002)；哈爾達(dá)(Haidar)P等人，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(NEJM)360:973-84(2009))。

貝那利珠單抗(MEDI-563)是結(jié)合到白介素-5受體α(IL-5Rα)的α鏈上的一種人源化單克隆抗體(mAb)，其在嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞上表達(dá)。它通過(guò)抗體依賴性細(xì)胞毒性來(lái)誘導(dǎo)這些細(xì)胞凋亡。向具有輕度哮喘的成人給予單次靜脈內(nèi)(IV)劑量的貝那利珠單抗引起長(zhǎng)期的PB嗜酸性粒細(xì)胞減少，這可能歸因于對(duì)表達(dá)靶標(biāo)的嗜酸性粒細(xì)胞/嗜堿性粒細(xì)胞骨髓祖細(xì)胞的作用(布塞(Busse)W等人，過(guò)敏與臨床免疫學(xué)雜志(JACI)125:1237-1244e2(2010))。此外，貝那利珠單抗的單個(gè)劑量顯著降低了被送往急診部的具有嚴(yán)重哮喘惡化的受試者中的血液嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，但不影響肺功能(WO 2013/066780)。

因此，鑒于提高肺功能的高度未滿足的需要，例如，在患有哮喘的患者中，如通過(guò)每秒用力呼氣量(FEV₁)所測(cè)量的，并且鑒于一些患有哮喘的患者具有嗜酸性粒細(xì)胞組分，檢測(cè)了成人受試者中貝那利珠單抗對(duì)每秒用力呼氣量(FEV₁)的作用。