[發明專利]一種基于液下氣流噴霧技術制備多肽類藥物微球的方法

有效

• 申請號: 202010442829.2
• 申請日: 2020-05-22
• 公開（公告）號: CN111568878B
• 公開（公告）日: 2022-03-25
• 發明（設計）人: 于崆峒;蔣朝軍;劉喜明
• 申請（專利權）人: 浙江圣兆藥物科技股份有限公司
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K38/08;A61K38/09;A61K38/22;A61K38/12;A61K47/34;A61K47/32
• 代理公司: 杭州知見專利代理有限公司 33295
• 代理人: 趙越劍

本發明公開了一種基于液下氣流噴霧技術制備多肽類藥物微球的方法，包括以下步驟：(1)將多肽類水溶性藥物溶于水，得到內水相藥物溶液；將載體材料溶于有機溶劑中，得油相聚合物溶液；(2)將所述油相聚合物溶液加入所述內水相藥物溶液中，超聲破碎或剪切分散形成初乳液；(3)將初乳液輸送至位于液中干燥罐底部的氣流噴嘴的液體入口，同時開啟氣流噴嘴的氣體入口，將初乳液霧化，經氣流噴嘴的噴嘴口從液下由下至上噴射入液中干燥罐內的含有表面活性劑的水溶液中，噴射初乳液的同時開啟攪拌，形成復乳，接著15?25℃液中干燥3?5小時去除有機溶劑，得到多肽藥物微球。本發明生產的微球具有高的包封效率、成球率，且生產效率高。

技術領域

本發明涉及微球生產技術領域，特別涉及一種基于液下氣流噴霧技術制備多肽類藥物微球的方法。

背景技術

微球是指藥物分散或被吸附在高分子、聚合物基質中而形成的微粒分散體系。與傳統制劑相比，微球可以減少給藥次數，提高患者順應性，降低副作用，提高療效，在臨床上已突顯優勢，近年來已成為藥物新劑型研發的熱點?？蓪崿F產業化的微球制劑技術首先要能夠保證其關鍵質量屬性(CQAs)的可控性，如：微球的形態、粒徑及粒徑分布，載藥量和包封率以及體外釋放度等CQAs的良好控制，對藥物的開發、技術轉化具有較大的促進作用。尤其對多肽蛋白類藥物而言，原料藥價格昂貴，生產規模(批量)決定了單支制劑生產成本。

包封親水性藥物，典型的制劑方法有3種：復乳法、相分離法及噴霧干燥法。這3種方法都有相似的初始工藝步驟，即將藥物的水相溶液加入到有機溶劑和聚合物形成的油相溶液中，經過乳化形成油包水(W1/O)初乳，然后分別采用差異化的介質、分散方式進行微球的制備。

相較于復乳法和相分離法，噴霧干燥法最容易實現批量放大，其不受剪切設備通量(處理量)的限制，可以實現連續化的噴霧制粒。傳統的噴霧干燥法是將料液(可以是乳液、真溶液、混懸液)噴入溫度逐漸升高的干燥的惰性氣流中，有機溶劑迅速蒸發，從而固化成球。噴霧干燥法不需要使用大量有機試劑，受高聚物性質影響小，微球包封率較高，批間重現性好。但用此法制備多肽蛋白類微球，高溫氣流極易使多肽蛋白類藥物失活，因此目前還沒有采用此法上市的微球產品。

改良的噴霧低溫固化法曾被應用于生長激素(rhGH)微球制劑(Nutropin)中。其制備過程是將rhGH制成極高濃度的凍干粉分散在聚合物溶液中，然后通過噴嘴噴入液氮中，隨后在低溫條件下進行溶劑萃取。在噴霧過程中短暫的高溫導致其中rhGH高分子蛋白及相關蛋白產生，使其抗原性較強。此外，由于超低溫的生產條件，使其生產設施造價昂貴，最終因價格高、抗原性強，該品種于2004年退市。

中國專利CN1879606B公開了一種基于液面噴霧法制備新型藥物的傳遞系統，該專利提出一種觀點，基于液面氣流噴霧技術制備微球，具體實現方式為使含有載體材料的溶液與藥物或藥物溶液混溶或混懸后通過控制空氣壓力使之霧化，噴入接受液中，使其形成微粒制劑。但是本申請的發明人在研究過程中發現，該種方式制備微球不易實現，最大的問題在于當將含有高粘度的初乳液(＞1000cp)噴入水性溶液(如PVA)液面時，即使在攪拌的條件下，也不可避免的會形成大量的薄膜，氣-液界面處的聚合物溶液沒有及時、充分被水包圍，微球表面還未固化，極易發生聚集(類似于羧甲基纖維素鈉溶解現象)，導致微球成球率極低。

如上所述，噴霧干燥法在微球制劑產業化中的應用，還需要極大的改進、克服技術細節上的難題。

發明內容

本發明的目的在于提供一種基于液下氣流噴霧技術制備多肽類藥物微球的方法，利用該方法制備的微球具有高的包封效率、成球率和生產效率。

本發明解決其技術問題所采用的技術方案是：

一種基于液下氣流噴霧技術制備多肽類藥物微球的方法，包括以下步驟：

(1)將多肽類水溶性藥物溶于水，得到內水相藥物溶液；將載體材料溶于有機溶劑中，得油相聚合物溶液；