[發明專利]比克替拉韋鈉的新晶型及其制備方法

在審

• 申請號: 202010441880.1
• 申請日: 2020-05-22
• 公開（公告）號: CN113698420A
• 公開（公告）日: 2021-11-26
• 發明（設計）人: 安曉霞;趙楠;王錳;彭思情
• 申請（專利權）人: 上海迪賽諾生物醫藥有限公司;上海迪賽諾化學制藥有限公司;江西迪賽諾制藥有限公司
• 主分類號: C07D498/18
• 分類號: C07D498/18;A61K31/537;A61P31/18
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 徐迅;馬莉華

本發明提供了比克替拉韋鈉的新晶型及其制備方法。具體地，本發明提供了比克替拉韋鈉的晶型L1和晶型L2以及它們的制備方法。比克替拉韋鈉的晶型L1制備工藝簡單，化學性質穩定，是一種具有優異工業化實施潛力的新晶型。

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及一種比克替拉韋鈉的新晶型及其制備方法。

背景技術

比克替拉韋鈉(Bictegravir Sodium)化學名稱(2R，5S，13aR)-7，9-二氧代-10-((2，4，6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氫-2，5-橋亞甲基吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧氮雜-8-酚鈉，是由美國吉利德公司研發的一種人類免疫缺陷病毒(HIV)整合酶抑制劑，2018年2月7日，美國FDA批準含比克替拉韋鈉，恩曲他濱和富馬酸丙酚替諾福韋的復方上市用于治療人類免疫缺陷病毒1型(HIV-1)，此復方在2019年即取得全球市場47.38億美元的銷售份額。

吉利德公司最早在專利WO2014100323A1中公布了比克替拉韋的合成方法，但近年來，對其晶型的研究較少，僅有以下幾篇專利。

專利WO2015196116A1中公布了比克替拉韋鈉的晶體形式，其X射線粉末衍射(XRPD)圖譜在5.5°、16.1°、17.9°、19.5°、22.1°、22.5°、23.3°、26.6°和28.5°±0.2°的2θ處具有峰，該晶型被命名為晶型I(Form I)。

專利WO2019154634A1中報道了比克替拉韋鈉的另一種晶型即晶型II(Form II)，其X射線粉末衍射圖譜在6.5°、7.5°、13.0°、14.6°、16.8°、18.1°、18.8°、19.4°、20.9°、23.5°、24.2°、24.7°和26.5±0.1°。一方面，晶型II需要先在2,2,2-三氟乙醇體系中獲得溶劑化物形式，再經過15小時50℃的真空干燥才能轉變形成，三氟乙醇與比克替拉韋鈉形式的溶劑化物，溶劑結合形式，使其不容易干燥，需要通過延長干燥時間和提高干燥溫度，才能獲得，不利于生產規模晶型控制；另一方面，比克替拉韋鈉在2,2,2-三氟乙醇體系中具有較好的溶解度，產品損失較大，收率只有82.6％，不利于產品成本的控制。

專利WO2019207602A1中公開了比克替拉韋的M1～M5五種晶型及其制備方法，同時公開比克替拉韋鈉的無定型及其制備方法。其中比克替拉韋M1～M5晶型均是游離比克替拉韋結晶形式，溶解度差，不能直接作為藥用晶型使用，而無定型的比克替拉韋鈉的制備需要在含水的溶劑體系中，通過凍干或噴霧干燥的形式得到，對設備的要求較高，同時增加了生產成本。而且，無定型的比克替拉韋鈉粉體的流動性較差，不利于制劑的生產。

綜上所述，本領域仍然迫切需要一種新的可作為最終藥用形式、流動性好，且易于大規模工業化生產，對生產設備要求低的比克替拉韋鈉的新晶型。

發明內容

本發明的目的就是提供一種新的可作為最終藥用形式、流動性好，且易于大規模工業化生產，對生產設備要求低的比克替拉韋鈉的新晶型。

在本發明的第一方面中，提供了一種如式I所示的比克替拉韋鈉的晶型L1，其中，

所述晶型L1的X-射線粉末衍射圖譜在5.3±0.2°、6.8±0.2°、16.1±0.2°、20.6±0.2°和25.7±0.2°的2θ處具有特征峰。

在另一優選例中，所述晶型L1的X-射線粉末衍射圖譜還在10.2±0.2°、17.1±0.2°、22.5±0.2°和/或23.2±0.2°的2θ處具有特征峰。