[發明專利]一種含有阿托伐他汀鈣的藥物組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 202010440333.1
• 申請日: 2020-05-22
• 公開（公告）號: CN111467317B
• 公開（公告）日: 2022-03-15
• 發明（設計）人: 林舒丹;邱麗莉;俞燦峰;馮巖;康心汕
• 申請（專利權）人: 福建海西新藥創制有限公司
• 主分類號: A61K9/28
• 分類號: A61K9/28;A61K47/02;A61K47/38;A61K31/40;A61P3/06
• 代理公司: 天津盛理知識產權代理有限公司 12209
• 代理人: 趙瑤瑤

本發明公開了一種含有阿托伐他汀鈣的藥物組合物及其制備方法。本發明所述的藥物組合物使用了偏三角多面體的碳酸鈣作為堿性輔料，并采用濕法制粒，所制備的片劑具有生產可行性強、溶出度好、穩定性高、體內吸收好等優點。

技術領域

本發明屬于藥物制劑技術領域，具體涉及一種含有阿托伐他汀鈣的藥物組合物及其制備方法。

背景技術

阿托伐他汀是HMG-CoA還原酶抑制劑，通過抑制肝臟內HMG-CoA還原酶和膽固醇的合成，從而降低血漿中膽固醇和血清脂蛋白濃度，并通過增加細胞表面的肝臟LDL受體以增強LDL的攝取和代謝。它可降低LDL-C生成和LDL-C顆粒度，也可使LDL-C受體活性顯著和持久性增加，進而使循環中的LDL-C顆粒質量發生有益變化。

因作為主要活性成分的阿托伐他汀鈣對濕熱不穩定，低pH條件下易降解，且阿托伐他汀生物藥劑學為BCS II類(低溶解度、高滲透性)，所以保證藥物穩定性的同時，提高其在體內溶解速率成為提高該藥物治療作用的關鍵。目前已報道的專利大多加入堿性輔料作為穩定劑來提高阿托伐他汀鈣的穩定性，其中最常見的為碳酸鈣，如：

輝瑞制藥公司研發的多達一在處方中以碳酸鈣為穩定劑以保證藥物穩定性，添加溶劑聚山梨酯80用于提高藥物溶出，保證藥物療效。而中國專利CN103705484A公開了一種穩定的阿托伐他汀鈣片及其制備方法，包括片芯和薄衣膜層，含有碳酸鈣、氧化鎂、碳酸氫鈉等穩定劑，但其檢測片劑溶出較低。另外，中國專利CN110151721A公開了一種含有阿托伐他汀鈣的片劑及其制備方法，所述的片劑活性成分阿托伐他汀鈣為納米級結晶體，片劑輔料中還含有納米級碳酸鈣及微晶纖維素乳糖聚合物，直接壓片。該方法雖然避免了濕熱過程，但由于物料流動性差，實際生產過程對混合和壓片設備要求苛刻，且輔料成本高，不易普及，同時由于處方中缺少必要的助溶劑吐溫80，雖一定程度提高了溶出速率但卻對溶解度影響甚微，可能影響體內吸收程度。

由于市售的阿托伐他汀鈣原料藥和碳酸鈣的顆粒粒徑均較小，二者可壓性低且在處方中占比較大，因此采取干粉直壓和干法制粒工藝均不是本品的最佳選擇。同時，關鍵的助溶劑聚山梨酯80是液態輔料，不適合參與干物料的混合。因此本品最適宜的制粒方式為濕法制粒，在此基礎上，如何控制濕法制粒濕熱過程對制劑穩定性的影響成為本品研發的難點。中國專利CN1630510A公開了一種包含阿托伐他汀鈣的藥物組合物及其制備方法，該方法采用濕法制粒技術，在處方中加入堿性穩定劑，以保證藥物處于堿性環境中，提高藥物溶出度。但該發明專利及其它專利及文獻未有不同晶癖的堿性穩定劑對溶出度、穩定性及體內吸收的影響的報道。

針對現有發明的不足，本發明提供了一種含有阿托伐他汀鈣的藥物組合物及其制備方法。本發明所述的藥物組合物使用了偏三角多面體的碳酸鈣作為堿性輔料，并采用濕法制粒。制成的顆粒可與苯磺酸氨氯地平混合后壓制成片劑，所制備的片劑具有含量均勻度高、溶出度好、穩定性高、體內吸收好等優點。

發明內容

眾所周知，阿托伐他汀鈣原料藥在濕熱條件下不穩定，且原研制劑在體外溶出介質中為快速溶出。在制劑中加入堿性無機鹽(包括但不限于碳酸鈣、磷酸氫鈣)有助于提高阿托伐他汀鈣的穩定性，然而堿性無機鹽在pH6.8介質中不可溶，制劑在溶出過程會出現明顯的堆積現象。

碳酸鈣是一種常見的堿性無機鹽pH調節劑，分為重質(沉降)碳酸鈣和輕質碳酸鈣兩種，前者是在礦物中直接提純的，后者是通過化學方法合成的，二者的主要區別在于在水溶液中堆積狀態存在較大差異，輕質碳酸鈣的堆積物更蓬松，重質碳酸鈣的堆積物更緊實。在輕質碳酸鈣中，相同晶型下存在多種晶癖形態，如棒狀碳酸鈣、斜立方體型、偏三角多面體型、棱面體型等。