[發(fā)明專利]一種具有抗腫瘤活性的苯并二呋喃酮類化合物、制備方法及其用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010439985.3
• 申請日: 2020-05-22
• 公開（公告）號: CN111499649B
• 公開（公告）日: 2021-04-09
• 發(fā)明（設計）人: 王偉毅;覃江江;邵宗澤;楊靜
• 申請（專利權）人: 自然資源部第三海洋研究所;中國大洋礦產(chǎn)資源研究開發(fā)協(xié)會（中國大洋事務管理局）
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04;A61P35/00;A61K31/365;C12P17/18;C12N1/14;C12R1/66
• 代理公司: 廈門市精誠新創(chuàng)知識產(chǎn)權代理有限公司 35218
• 代理人: 秦華

本發(fā)明公開了一種具有抗腫瘤活性的苯并二呋喃酮類化合物、制備方法及其用途。所述苯并二呋喃酮類化合物對胃癌細胞系有明顯的細胞毒性。

技術領域

本發(fā)明涉及化合物領域，尤其涉及一種具有抗腫瘤活性的苯并二呋喃酮類化合物、制備方法及其用途。

背景技術

癌癥是一大類惡性腫瘤的統(tǒng)稱。癌細胞的特點是無限制、無止境地增生，使患者體內(nèi)的營養(yǎng)物質(zhì)被大量消耗；癌細胞釋放出多種毒素，使人體產(chǎn)生一系列癥狀；癌細胞還可轉(zhuǎn)移到全身各處生長繁殖，導致人體消瘦、無力、貧血、食欲不振、發(fā)熱以及嚴重的臟器功能受損等。

海洋微生物，由于其特殊的生存環(huán)境，在適應環(huán)境的進化過程中形成了獨特的遺傳代謝機制和化學防御機制，是目前新結構或新活性天然產(chǎn)物的主要來源。海洋抗癌藥物研究在海洋藥物研究中一直起著主導作用。美國每年有1500個海洋產(chǎn)物被分離出來，1％具有抗癌活性，目前至少已有10個以上海洋抗癌藥物進入臨床或臨床前研究階段。近年來，加強海洋微生物的活性篩選，尋找高效低毒的抗癌藥物，直接用于臨床或作為先導化合物進行結構修飾，已經(jīng)成為海洋抗癌藥物研究的發(fā)展趨勢。另外，海洋微生物容易采集和培養(yǎng)，具有可規(guī)模化獲取、環(huán)境友好、應用成本低等特點，其開發(fā)應用前景已獲得國際共識。

化學藥物治療是治療癌癥的重要臨床手段，抗腫瘤藥物的開發(fā)著重于靶向性藥物的研究。腫瘤發(fā)展過程中，許多促癌轉(zhuǎn)錄因子在調(diào)節(jié)癌細胞的基因表達中具有重要作用，為開發(fā)新型癌癥治療藥物提供重要的分子靶標。其中信號轉(zhuǎn)導與轉(zhuǎn)錄激活因子3(Signaltransducers and activators of transcription 3(STAT3))作為STAT家族成員之一，可以對酪氨酸激酶活化膜受體引發(fā)的基因轉(zhuǎn)錄進行調(diào)控。STAT3蛋白的異常性激活可能導致細胞的異常增殖和凋亡障礙，并促進正常細胞向惡性細胞轉(zhuǎn)化。因而，以STAT3為靶點的抑制劑研發(fā)越來越成為國際生物公司開發(fā)治療癌癥藥物的熱點。

STAT3抑制劑的抗腫瘤機制主要包括：(1)抑制STAT3—STAT3二聚體的形成；(2)抑制STAT3磷酸化；(3)抑制STAT3與DNA在細胞核內(nèi)的結合。STAT3抑制劑有天然產(chǎn)物、肽類及擬肽類、小分子抑制劑；其中天然產(chǎn)物STAT3抑制劑結構復雜，研究較少；肽類及擬肽類活性好，但是由于體內(nèi)生物利用度不高，發(fā)展成臨床藥物還有很大難度；因此，具有活性好、理化性質(zhì)、藥代性質(zhì)理想等優(yōu)勢的小分子抑制劑是STAT3抑制劑研究的熱點。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種具有抗腫瘤活性的苯并二呋喃酮類化合物AtrA。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種具有抗腫瘤活性的苯并二呋喃酮類化合物Aspeterreurone A，其特征在于，其結構式如式(A)所示，

本發(fā)明還提供一種所述具有抗腫瘤活性的苯并二呋喃酮類化合物Aspeterreurone A的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

菌種的準備：使用海水PDA培養(yǎng)基，高溫滅菌，制成平板，置于常溫狀態(tài)下，接種活化好的曲霉屬真菌，作為菌種；

發(fā)酵種子液制備：在錐形瓶中裝入海水PDA液體培養(yǎng)基，高溫滅菌后，接種上述菌種培養(yǎng)，將該培養(yǎng)物作為種子液；

接種：采用固體發(fā)酵方式，準備發(fā)酵瓶，加入高溫滅菌后的大米固體發(fā)酵培養(yǎng)基，接種上述種子液后室溫靜置培養(yǎng)；所述大米固體發(fā)酵培養(yǎng)基為大米70g，蛋白胨0.3g，谷氨酸鈉0.1g，100ml海水；

萃取：待室溫靜置培養(yǎng)20-30天后，加入乙酸乙酯溶液浸泡發(fā)酵產(chǎn)物，發(fā)酵產(chǎn)物溶入乙酸乙酯溶液中，浸泡后，將上層乙酸乙酯溶液倒出，每瓶提取1-4次，所得提取液用濾紙過濾，減壓濃縮至固態(tài)，即得到乙酸乙酯提取浸膏；