[發(fā)明專利]一種6-取代-β-咔啉堿類化合物及衍生物的制備方法、應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010436655.9
• 申請日: 2020-05-21
• 公開（公告）號: CN111393438B
• 公開（公告）日: 2021-11-30
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張潔;孫躍;郭亮;肖艷博;王兆旭;代斌
• 申請（專利權(quán)）人: 石河子大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A01N43/90;A01P3/00
• 代理公司: 北京鼎佳達知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11348
• 代理人: 孟阿妮;張小勇

1.一種6-取代-β-咔啉堿類化合物，其特征在于，

所述的6-取代-β-咔啉堿類化合物為下列任一化合物：N-(四氫-2H-噻喃-4-基)-1-甲基-β-咔啉-6-胺、N-(1-甲基哌啶-4-基)-1-甲基-β-咔啉-6-胺、N-(四氫-2H-噻喃-4-基)-1,9-二甲基-β-咔啉-6-胺、N-(1-甲基哌啶-4-基)-1-甲基-9-(2,3,4,5,6-五氟芐基)-β-咔啉-6-胺、N-(四氫-2H-噻喃-4-基)-1-甲基-9-(2,3,4,5,6-五氟芐基)-β-咔啉-6-胺、N-(1-(4-溴苯基)乙基)-1-甲基-β-咔啉-6-胺、N-(1-(4-氯苯基)乙基)-1,9-二甲基-β-咔啉-6-胺、N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-甲基-9-(2,3,4,5,6-五氟芐基)-β-咔啉-6-胺、N-(1-苯基乙基)-1-甲基-9-(2,3,4,5,6-五氟芐基)-β-咔啉-6-胺。

2.權(quán)利要求1所述的6-取代-β-咔啉堿類化合物在抗菌農(nóng)藥中的應(yīng)用。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，

所述的抗菌農(nóng)藥針對的病原菌為棉花立枯、棉花黃萎、棉花枯萎、番茄早疫和紅棗縮果病原菌。

4.權(quán)利要求1所述的6-取代-β-咔啉堿類化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

所述的β-咔啉衍生物采用直接還原胺化反應(yīng)，包括以下步驟：

S10合成化合物2：

向L-色氨酸加入水后，攪拌并依次加入硫酸溶液、乙醛，室溫下繼續(xù)攪拌至產(chǎn)生大量的白色不溶物；

再過濾、水洗、丙酮沖洗、干燥，得白色固體的化合物2；

S20合成化合物3：

將化合物2中加水，并混合攪拌，在室溫下攪拌10 min后升至100℃，加入MnO₂后攪拌反應(yīng)5 min，隨后加入硫酸溶液，在100℃下保溫反應(yīng)1 h，待反應(yīng)完全后自然降至室溫，再用氫氧化鈉堿化、乙酸乙酯萃取，有機相濃縮至干，得中間體1-甲基-β-咔啉，即化合物3；

S30合成化合物7：

將化合物3，在冰水浴室溫攪拌條件下，分次加入到濃硝酸中后，緩慢加入濃硫酸，室溫下攪拌過夜；

反應(yīng)混合液抽濾，濾餅水洗，干燥，得黃色固體1；

將黃色固體1溶于水中， 室溫下攪拌20min，再緩緩加入濃氨水至pH 9.0以上，室溫攪拌1 h，過濾，得黃色固體2；

將黃色固體2柱層析，用石油醚/丙酮洗滌，收集單點成分，減壓濃縮至干，得黃色固體的6-硝基-1-甲基-β-咔啉，即所述的化合物7；

S40合成化合物8：

向化合物7、NaH中，加入DMF混合攪拌,室溫攪拌2 min后，加入相應(yīng)的碘化物或溴化物，在室溫下反應(yīng)，待反應(yīng)完全后在反應(yīng)液中加入水猝滅反應(yīng)，再用EA萃取；

合并有機相用飽和食鹽水洗滌，有機層加入乙醇、濃鹽酸進行減壓濃縮后，加入丙酮重結(jié)晶；

結(jié)晶混合物進行抽濾，濾餅溶于水中，用碳酸氫鈉調(diào)pH值大于8后，用EA萃取，合并有機相用飽和食鹽水洗滌，有機層用無水Na₂SO₄干燥，然后減壓濃縮，得到化合物8；

S50合成化合物9：

向化合物8的甲醇溶液中加入氯化亞錫一水合物，室溫攪拌20 min后加入水，隨后緩慢加入濃鹽酸，混合液自然升至80℃后，回流溫度下攪拌反應(yīng)1h；

待反應(yīng)完全后，攪拌反應(yīng)液自然降至室溫，用氨水調(diào)pH值大于8后，用EA萃取，合并有機相用飽和食鹽水洗滌，有機層用無水Na₂SO₄干燥，然后減壓濃縮，殘留物采用硅膠柱層析純化，用流動相二氯甲烷/乙酸乙酯=1:1洗脫，收集目標產(chǎn)物，減壓濃縮，得化合物9；

S60合成目標化合物10：

將化合物9和三氟乙醇，在室溫下攪拌10min，隨后加入相應(yīng)的酮，室溫下攪拌20 min后，加入氯化亞錫，自然升溫至80℃后緩緩加入聚甲基硅氧烷，反應(yīng)液加熱回流反應(yīng)8-10h，待反應(yīng)完全后停止回流，減壓抽濾，濾餅用甲醇沖洗三次，合并有機相，減壓濃縮至干，殘留物采用硅膠柱層析純化，用V_二氯甲烷:V_乙酸乙酯=5:1洗脫，收集目標產(chǎn)物，減壓濃縮至干，得目標化合物10，即所述的6-取代-β-咔啉衍生物。