[發明專利](1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮雜雙環[2,2,1]庚烷衍生物及制備方法

有效

• 申請號: 202010434406.6
• 申請日: 2020-05-21
• 公開（公告）號: CN113698403B
• 公開（公告）日: 2022-06-28
• 發明（設計）人: 沈宇;校登明;陳榮耀
• 申請（專利權）人: 南京亙泰醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07D403/14;C07D403/04;C07D401/14;A61K31/519;A61K31/506;A61P37/06;A61P35/00;A61P29/00;A61P37/08;A61P25/28;A61P19/02;A61P17/06;A6
• 代理公司: 江蘇圣典律師事務所 32237
• 代理人: 胡建華

本發明屬于醫藥領域，公開了(1R,4R,7R)?7?氨基?2?氮雜雙環[2,2,1]庚烷衍生物及制備方法，包括：(S1)化合物I?1和I?2進行親核芳香取代反應得到化合物A?1；(S2)化合物A?1用鹽酸或三氟乙酸處理脫保護后得到化合物A?2；(S3)化合物A?2與有機酸或酰氯進行偶合反應，或與胺和固體光氣反應，或與胺和羰基二咪唑反應得到(1R,4R,7R)?7?氨基?2?氮雜雙環[2,2,1]庚烷衍生物。本發明開發的(1R,4R,7R)?7?氨基?2?氮雜雙環[2,2,1]庚烷衍生物能避免抑制JAK2，而選擇性的抑制JAK1或JAK1/Tyk2，其對治療自身免疫疾病有著重要意義。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體涉及一種(1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮雜雙環[2,2,1]庚烷衍生物及其制備方法與應用。

背景技術

JAK-STAT信號通路是一條由細胞因子刺激的信號轉導通路，參與細胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調節等許多重要的生物學過程。許多細胞因子和生長因子通過JAK-STAT信號通路來傳導信號，這包括白介素2-7(IL-2-7)、GM-CSF(粒細胞/巨噬細胞集落刺激因子)、GH(生長激素)、EGF(表皮生長因子)、PDGF(血小板衍生因子)以及IFN(干擾素)等等。JAK蛋白家族共包括4個成員：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2。細胞因子與受體的結合導致二聚體或更高聚合體的形成，允許募集一對JAK激酶到受體胞內結構區域。當靠近時，JAK激酶被磷酸化并磷酸化細胞因子受體細胞內結構域上的酪氨酸殘基。這些磷酸化受體殘基作為信號轉導及轉錄激活蛋白(STAT)的結合位點，STAT與受體結合后被JAK磷酸化激活，啟動STAT二聚并轉移到細胞核內作為基因表達的轉錄因子(Schwartz D.M.,Kanno Y.,et al.,Nat.Rev.Drug Dis.2017；16:843-862)。

JAK1是在這些信號對中存在最廣泛的亞型，抑制JAK1會抑制JAK1/JAK3依賴的γ-公用鏈細胞因子，JAK1/JAK2依賴的IFNγ和IL-6和其他gp130細胞因子以及JAK1/TYK2依賴的I型干擾素和IL-10家族細胞因子(O’Sullivan L.A.,Liongue C.,et al.,Mol.Immunol.2007；44:2497-2506)。最近的研究結果表明，對JAK1的抑制是JAK抑制劑在免疫炎癥疾病中的體內功效的主要原因(Haan C.,Rolvering C.,et al.,Chem.Biol.2011；18:314–23)。

TYK2對于JAK1/TYK2依賴的I型干擾素和JAK2/TYK2依賴的IL-12和IL-23的信號傳導有著重要作用(Dendrou C.A.,Cortes A.,et al.,Sci.Transl.Med.2016；8:363ra149)。TYK2信號傳導參與了多種免疫介導性疾病，包括銀屑病、狼瘡和炎癥性腸病的病理生理。最近，BMS的選擇性TYK2抑制劑BMS-9861657治療中度至重度斑塊型銀屑病的臨床II期研究顯示出良好的療效和安全性。另外，抑制IL-12和IL-23的共有P40亞基的抗體Ustekinumab已被批準治療PSO，PSA和CD，并且在二期臨床SLE試驗表現出療效。IL-23拮抗劑在CD和PSO中顯示功效(Frieder J.,Kivelevitch D.,et al.,Clin.Pharmacol.Ther.2018；103:88-101)。

JAK2獨特地形成同型二聚體，通過信號轉導對促紅細胞生成素(EPO)，血小板生成素(TPO)和IL-3相關的血細胞生成很重要(Neubauer H.,et al.,Cell，1998；93(3):397-409；Parganas E.，et al.，Cell，1998；93(3):385-95)。