[發(fā)明專利](1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮雜雙環(huán)[2,2,1]庚烷衍生物及制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010434406.6
• 申請日: 2020-05-21
• 公開（公告）號: CN113698403B
• 公開（公告）日: 2022-06-28
• 發(fā)明（設計）人: 沈宇;校登明;陳榮耀
• 申請（專利權）人: 南京亙泰醫(yī)藥技術有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07D403/14;C07D403/04;C07D401/14;A61K31/519;A61K31/506;A61P37/06;A61P35/00;A61P29/00;A61P37/08;A61P25/28;A61P19/02;A61P17/06;A6
• 代理公司: 江蘇圣典律師事務所 32237
• 代理人: 胡建華

1.一種如式A-3或式B-4所示的(1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮雜雙環(huán)[2,2,1]庚烷衍生物，或其藥學上可接受的鹽；

其中，

R¹選自-(C=O)-R⁴、-(SO₂)-R⁴或-(SO)-R⁴；R⁴選自取代或非取代的C_1-6烷基、取代或非取代的C_3-7環(huán)烷基；所述取代的取代基團分別獨立地選自鹵素、氰基、氨基；

R⁵選自以下結構之一：

R⁶選自氫。

2.一種(1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮雜雙環(huán)[2,2,1]庚烷衍生物，其特征在于，所述的(1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮雜雙環(huán)[2,2,1]庚烷衍生物選自式Ⅳ所示結構中的任意一種：

3.根據(jù)權利要求2所述的(1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮雜雙環(huán)[2,2,1]庚烷衍生物，其特征在于，所述的(1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮雜雙環(huán)[2,2,1]庚烷衍生物選自式Ⅴ所示結構中的任意一種：

4.一種藥物組合物，其特征在于，其含有權利要求1~3中任意一項所述的(1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮雜雙環(huán)[2,2,1]庚烷衍生物或其藥學上可接受的鹽。

5.一種藥物制劑，其特征在于，其包含治療有效量的權利要求1~3中任意一項所述的(1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮雜雙環(huán)[2,2,1]庚烷衍生物，以及在藥學上可接受的賦形劑。

6.權利要求1~3中任一項所述的(1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮雜雙環(huán)[2,2,1]庚烷衍生物或權利要求4所述的藥物組合物或權利要求5所述的藥物制劑在制備預防或治療Janus激酶過度活化所引起的疾病藥物中的應用；

其中，所述的Janus激酶所引起的疾病選自自身免疫性疾病、炎癥性疾病、過敏性疾病和癌癥中的任意一種。

7.根據(jù)權利要求6所述的應用，其特征在于，所述的Janus激酶所引起的疾病選自多發(fā)性硬化癥、紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎、骨性關節(jié)炎、痛風關節(jié)炎、強直性脊柱炎、牛皮癬、哮喘、白癲風、銀屑病、 脫發(fā)、眼干燥癥、特應性皮炎、自身免疫性甲狀腺疾病、慢性或急性器官移植排斥反應、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、白血病、多發(fā)性骨髓瘤、胰腺癌、腦瘤、阿爾茨海默氏病和I型糖尿病中的任意一種。

8.權利要求1中所述的(1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮雜雙環(huán)[2,2,1]庚烷衍生物A-3的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：（S1）化合物I-1和I-2進行親核芳香取代反應得到化合物A-1；（S2）化合物A-1用鹽酸或三氟乙酸處理脫保護后得到化合物A-2；（S3）化合物A-2與有機酸或酰氯進行偶合反應，或與胺和固體光氣反應，或與胺和羰基二咪唑反應得到(1R,4R,7R)-7-氨基-2-氮雜雙環(huán)[2,2,1]庚烷衍生物A-3；

其中，R¹選自-(C=O)-R⁴、-(SO₂)-R⁴或-(SO)-R⁴；R⁴選自取代或非取代的C_1-6烷基、取代或非取代的C_3-7環(huán)烷基；所述取代的取代基團分別獨立地選自鹵素、氰基、氨基。