[發明專利]4-[(1R)-1-氨基-2-羥基乙基]-3-氟-苯腈的制備方法

有效

• 申請號: 202010432365.7
• 申請日: 2020-05-20
• 公開（公告）號: CN111471001B
• 公開（公告）日: 2023-05-26
• 發明（設計）人: 許學農
• 申請（專利權）人: 上海鯤博玖瑞醫藥科技發展有限公司
• 主分類號: C07C253/30
• 分類號: C07C253/30;C07C255/59;C07C255/58;C07C269/06;C07C271/22;C07B53/00
• 代理公司: 南京中高專利代理有限公司 32333
• 代理人: 鄒健

本發明揭示了一種4?[(1R)?1?氨基?2?羥基乙基]?3?氟?苯腈的制備方法。該方法以4?腈基?2?氟?苯甲醛為起始原料，經過亞胺化、手性加成、水解和還原等步驟實現目標化合物的制備。該方法為特定官能團的手性氨基醇制備提供了又一種可行的制備方法，同時該目標化合物可用于制備藥物奧德司他(Osilodrostat)。

技術領域

本發明屬于有機合成路線設計及其原料藥和中間體制備技術領域，特別涉及一種庫欣綜合征藥物奧德司他中間體4-[(1R)-1-氨基-2-羥基乙基]-3-氟-苯腈的制備方法。

背景技術

奧德司他(Osilodrostat)是由諾華和Recordati共同開發的一種治療庫欣綜合征的藥物。該藥分別于2020年1月15日和2020年3月6日獲得歐盟EMA和美國FDA的批準在歐洲和美國上市，商品名為Isturisa。奧德司他是FDA批準的首個11-β羥化酶抑劑，可直接阻斷腎上腺皮質醇合成。因該藥物在我國還未正式上市，還不具有標準的中文譯名，故本申請人在此將其音譯為“奧德司他”。

奧德司他的化學名為：4-[(5R)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟-苯腈。

國際專利WO2007024945A1和WO2016109361A1報道了奧德司他及其類似物的合成方法。其合成路線為：

通過中間體A和B之間的取代反應將取代苯環與咪唑相結合，再通過芐基碳上的甲?；磻约斑溥騻孺溕狭u基的一系列官能團轉換，實現堿性條件下的咪唑并吡咯環的閉環，繼而通過羧酸酯的水解和脫羧，得到目標產物的消旋體。該消旋產物經過HPLC手性柱層析分離得到奧德司他。

為了解決現有奧德司他合成過程中存在的反應步驟多，尤其是需要通過手性HPLC柱層析法才能分離得到目標產物等缺陷，本發明人設計了一條以4-[(1R)-1-氨基-2-羥基乙基]-3-氟-苯腈為起始原料的合成路線。該方法通過4-[(1R)-1-氨基-2-羥基乙基]-3-氟-苯腈已有R構型的手性中心，經過一系列經典的單元反應，尤其是分子內的維蒂希反應等，方便高效地制得了奧德司他。

4-[(1R)-1-氨基-2-羥基乙基]-3-氟-苯腈屬于一種含有手性氨基醇化合物。雖然手性氨基醇類的化合物制備方法較多，但由于本發明的目標化合物在苯環上含有4-腈基和2-氟等特定官能團，經文獻檢索尚未發現本發明目標化合物4-[(1R)-1-氨基-2-羥基乙基]-3-氟-苯腈的具體制備方法。

因此，本發明的目的就是要借鑒手性氨基醇的一般制備方法，結合目標化合物的特定官能團的結構特點，采用易得反應原料和經典單元反應，在確保手性中心形成的同時，方便地引入目標官能團，實現了目標化合物的制備。該方法一方面豐富了含有特定官能團的手性氨基醇的制備途徑，也對于奧德司他原料藥的工業化和經濟技術發展具有重要的現實意義。

發明內容

本發明的目的在于利用手性引入方法，按照綠色化學的合成理念，提供一種手性中間體4-[(1R)-1-氨基-2-羥基乙基]-3-氟-苯腈的制備方法，首先通過亞胺化反應生成亞胺化合物，繼而通過手性催化的亞胺還原反應形成預定手性中心，繼而通過一系列官能團轉換，實現目標化合物的制備。該制備方法原料易得，反應溫和，工藝簡潔，經濟環保，有利于該產品的工業化生產，并能促進奧德司他等原料藥的經濟技術發展。

為了實現上述目的，本發明所提供的主要技術方案如下：一種4-[(1R)-1-氨基-2-羥基乙基]-3-氟-苯腈(I)的制備方法，