[發明專利]4-[(1R)-1-氨基-2-羥基乙基]-3-氟-苯腈的制備方法

有效

• 申請號: 202010432365.7
• 申請日: 2020-05-20
• 公開（公告）號: CN111471001B
• 公開（公告）日: 2023-05-26
• 發明（設計）人: 許學農
• 申請（專利權）人: 上海鯤博玖瑞醫藥科技發展有限公司
• 主分類號: C07C253/30
• 分類號: C07C253/30;C07C255/59;C07C255/58;C07C269/06;C07C271/22;C07B53/00
• 代理公司: 南京中高專利代理有限公司 32333
• 代理人: 鄒健

1.一種4-[(1R)-1-氨基-2-羥基乙基]-3-氟-苯腈的制備方法，所述4-[(1R)-1-氨基-2-羥基乙基]-3-氟-苯腈的化學結構式如下：

其特征在于所述制備方法包括如下步驟：4-腈基-2-氟-苯甲醛與氨基甲酸叔丁酯在苯磺酸鈉、甲酸、碳酸鈉和硫酸鈉的作用下發生亞胺化反應生成N-[(4-腈基-2-氟-苯基)亞甲基]氨基甲酸叔丁酯；所述N-[(4-腈基-2-氟-苯基)亞甲基]氨基甲酸叔丁酯與三甲基腈硅烷在催化劑和手性誘導劑的作用下發生手性加成反應生成(R)-N-[腈基(4-腈基-2-氟苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯；所述(R)-N-[腈基(4-腈基-2-氟苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯經過水解反應生成(R)-2-氨基-2-[(4-腈基-2-氟)苯基]乙酸，所述(R)-2-氨基-2-[(4-腈基-2-氟)苯基]乙酸與還原劑發生還原反應生成所述4-[(1R)-1-氨基-2-羥基乙基]-3-氟-苯腈。

2.根據權利要求1所述4-[(1R)-1-氨基-2-羥基乙基]-3-氟-苯腈的制備方法，其特征在于：所述亞胺化反應的投料比為4-腈基-2-氟-苯甲醛1.5當量、氨基甲酸叔丁酯1當量、苯磺酸鈉2當量、甲酸2當量、碳酸鉀4當量和硫酸鈉5當量。

3.根據權利要求1所述4-[(1R)-1-氨基-2-羥基乙基]-3-氟-苯腈的制備方法，其特征在于：所述亞胺化反應的溫度為50～100℃。

4.根據權利要求1所述4-[(1R)-1-氨基-2-羥基乙基]-3-氟-苯腈的制備方法，其特征在于：所述手性加成反應的催化劑為四正丁基氧鈦；所述手性加成反應的手性誘導劑為N-(2’-羥基苯基)甲基-(R)-2-氨基-3,3-二甲基-丁醇。

5.根據權利要求1所述4-[(1R)-1-氨基-2-羥基乙基]-3-氟-苯腈的制備方法，其特征在于：所述手性加成反應的投料比為N-[(4-腈基-2-氟-苯基)亞甲基]氨基甲酸叔丁酯1當量、催化劑四正丁基氧鈦0.05當量和手性誘導劑N-(2’-羥基苯基)甲基-(R)-2-氨基-3,3-二甲基-丁醇0.05當量。

6.根據權利要求1所述4-[(1R)-1-氨基-2-羥基乙基]-3-氟-苯腈的制備方法，其特征在于：所述手性加成反應的溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇或正丁醇；所述手性加成反應的溫度為0～50℃。

7.根據權利要求1所述4-[(1R)-1-氨基-2-羥基乙基]-3-氟-苯腈的制備方法，其特征在于：所述水解反應為酸性水解，所用酸為鹽酸、硫酸、醋酸或三氟醋酸。

8.根據權利要求1所述4-[(1R)-1-氨基-2-羥基乙基]-3-氟-苯腈的制備方法，其特征在于：所述水解反應的溫度為50～120℃。

9.根據權利要求1所述4-[(1R)-1-氨基-2-羥基乙基]-3-氟-苯腈的制備方法，其特征在于：所述還原反應的還原劑為硼氫化鈉和碘。

10.根據權利要求1所述4-[(1R)-1-氨基-2-羥基乙基]-3-氟-苯腈的制備方法，其特征在于：所述還原反應的投料比為(R)-2-氨基-2-[(4-腈基-2-氟)苯基]乙酸1當量、硼氫化鈉2.5當量和碘1.2當量。

11.根據權利要求1所述4-[(1R)-1-氨基-2-羥基乙基]-3-氟-苯腈的制備方法，其特征在于：所述還原反應的溶劑為甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙腈或四氫呋喃；所述還原反應的溫度為25～100℃。