[發明專利]一種微通道反應器合成替格瑞洛中間體的方法

在審

• 申請號: 202010431905.X
• 申請日: 2020-05-20
• 公開（公告）號: CN111574494A
• 公開（公告）日: 2020-08-25
• 發明（設計）人: 任吉秋
• 申請（專利權）人: 黑龍江鑫創生物科技開發有限公司
• 主分類號: C07D317/44
• 分類號: C07D317/44;B01J19/00
• 代理公司: 哈爾濱市陽光惠遠知識產權代理有限公司 23211
• 代理人: 王志新

一種微通道反應器合成替格瑞洛中間體的方法，屬于心腦血管藥物合成技術領域。為了解決傳統攪拌反應釜在合成該中間體會出現的收率低、純度低、放熱不可控等問題，本發明提供了一種合成替格瑞洛中間體的方法：將前體(3aR,4S,6R,6aS)?6?氨基四氫?2,2?二甲基?4H?環戊烯并?1,3?二氧雜環戊烷?4?醇與有機溶劑混合作為物料I；將反應需要的堿溶解于水后作為物料II；將氯甲酸芐酯溶解于有機溶劑中作為物料III，然后物料預熱后輸送至微通道反應器的反應模塊組進行反應，反應產物經后處理得到替格瑞洛中間體。本發明反應時間短，且安全性有很大提升，適用于替格瑞洛中間體的工業化生產。

技術領域

本發明屬于有機合成中的心腦血管藥物合成技術領域，具體涉及一種微通道反應器合成替格瑞洛中間體的方法。

背景技術

替格瑞洛又名替卡格雷，化學名稱為(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基]氨基]-5-丙硫基三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙氧基)-1,2-環戊二醇。它是一種新型的環戊基三唑嘧啶類(CPTP)口服抗血小板藥物，為非前體藥，無須經肝臟代謝激活即可直接起效。其化學結構如下：

替格瑞洛從化學合成的角度來講一共分為三個片段，五元環結構、嘧啶環結構、三元環結構，在眾多報道的替格瑞洛的合成路線中，其手性五元環片段是合成的難點，往往伴隨著副產物多、易消旋等特點，需要精確的控制反應過程，其中N-[(3aS,4R,6S,6aR)-四氫-6-羥基-2,2-二甲基-4H-環戊烯并-1,3-二氧戊環-4-基]氨基甲酸芐酯是合成替格瑞洛五元環結構的一個關鍵起始物料，其經過一系列的化學修飾可以合成目標產物，過程大概如下：

N-[(3aS,4R,6S,6aR)-四氫-6-羥基-2,2-二甲基-4H-環戊烯并-1,3-二氧戊環-4-基]氨基甲酸芐酯在目前的文獻中是由氨基取代的雙五元環與氯甲酸芐酯縮合得來，二者在合成的過程中由于氯甲酸芐酯的化學性質很活潑，因此反應過程中需要控制滴加的速度，否則會引起很多的副反應，例如羥基氯代產物等。在大規模工藝生產過程中，該步反應的產物往往純度和收率都不高，需要反復精制后才能投入使用。而由于目前的醫藥中間體市場競爭比較激烈，這種比較落后的生產方式往往都面臨著被隨時淘汰的風險。

發明內容

為了解決傳統攪拌反應釜在合成該中間體會出現的收率低、純度低、放熱不可控等問題，本發明提供了一種本質安全和綠色環保的合成替格瑞洛中間體的方法，該方法首次利用微通道反應器(也叫作微反應器)技術完成了一種替格瑞洛中間體N-[(3aS,4R,6S,6aR)-四氫-6-羥基-2,2-二甲基-4H-環戊烯并-1,3-二氧戊環-4-基]氨基甲酸芐酯的制備，化學反應式如下：

為了實現上述發明目的，采用的技術方案如下：

一種微通道反應器合成替格瑞洛中間體的方法，所述微通道反應器包括預熱模塊、預混模塊、反應模塊組和淬滅模塊，其中：預混模塊與反應模塊組串聯，預熱模塊與反應模塊組串聯，反應模塊組與淬滅模塊串聯，所述反應模塊組包括1個單元反應模塊或由2個以上單元反應模塊串聯組合而成；所述替格瑞洛中間體的合成方法包括以下步驟：

1)將前體(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氫-2,2-二甲基-4H-環戊烯并-1,3-二氧雜環戊烷-4-醇與有機溶劑混合作為物料I，將物料I輸送至微通道反應器的預混模塊中進行混合和預熱；

2)將反應需要的堿溶解于水后作為物料II，將物料II輸送至微通道反應器的預混模塊中進行混合和預熱；

3)將氯甲酸芐酯溶解于有機溶劑中作為物料III，將物料III輸送至微通道反應器的預熱模塊中進行預熱；