[發明專利]一種微通道反應器合成替格瑞洛中間體的方法

在審

• 申請號: 202010431905.X
• 申請日: 2020-05-20
• 公開（公告）號: CN111574494A
• 公開（公告）日: 2020-08-25
• 發明（設計）人: 任吉秋
• 申請（專利權）人: 黑龍江鑫創生物科技開發有限公司
• 主分類號: C07D317/44
• 分類號: C07D317/44;B01J19/00
• 代理公司: 哈爾濱市陽光惠遠知識產權代理有限公司 23211
• 代理人: 王志新

1.一種微通道反應器合成替格瑞洛中間體的方法，其特征在于，所述微通道反應器包括預熱模塊、預混模塊、反應模塊組和淬滅模塊，其中：預混模塊與反應模塊組串聯，預熱模塊與反應模塊組串聯，反應模塊組與淬滅模塊串聯，所述反應模塊組包括1個單元反應模塊或由2個以上單元反應模塊串聯組合而成；所述替格瑞洛中間體的合成方法包括以下步驟：

1)將前體(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氫-2,2-二甲基-4H-環戊烯并-1,3-二氧雜環戊烷-4-醇與有機溶劑混合作為物料I，將物料I輸送至微通道反應器的預混模塊中進行混合和預熱；

2)將反應需要的堿溶解于水后作為物料II，將物料II輸送至微通道反應器的預混模塊中進行混合和預熱；

3)將氯甲酸芐酯溶解于有機溶劑中作為物料III，將物料III輸送至微通道反應器的預熱模塊中進行預熱；

4)然后將步驟1)、步驟2)和步驟3)預熱后的物料輸送至微通道反應器的反應模塊組進行反應，反應完畢經過淬滅模塊，經過淬滅后收集反應液，后處理得到替格瑞洛中間體N-[(3aS,4R,6S,6aR)-四氫-6-羥基-2,2-二甲基-4H-環戊烯并-1,3-二氧戊環-4-基]氨基甲酸芐酯。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟1)所述前體(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氫-2,2-二甲基-4H-環戊烯并-1,3-二氧雜環戊烷-4-醇在有機溶劑中的濃度為0.1mol/L～0.5mol/L。

3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟2)所述的堿為碳酸鈉、氫氧化鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀中的一種或多種的組合物，所述的堿濃度為0.1mol/L～0.5mol/L。

4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟3)所述的氯甲酸芐酯在有機溶劑中的濃度為0.1mol/L～0.5mol/L。

5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟4)中物料在反應模塊組中的總停留時間為10～60s，溫度為0℃～30℃。

6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟4)中(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氫-2,2-二甲基-4H-環戊烯并-1,3-二氧雜環戊烷-4-醇與氯甲酸芐酯的摩爾比為1:1.0～1.5；(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氫-2,2-二甲基-4H-環戊烯并-1,3-二氧雜環戊烷-4-醇與堿的摩爾比為1:1.0～2.0。

7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟4)所述的淬滅模塊的溫度為20℃～30℃。

8.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟1)和步驟3)中所述的有機溶劑為四氫呋喃、DMF、二氯甲烷和乙腈中的一種或兩種的混合。

9.根據權利要求5所述的方法，其特征在于，步驟4)中所述物料在反應模塊組中的總停留時間為30～40s。

10.根據權利要求6所述的方法，其特征在于，步驟4)中(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氫-2,2-二甲基-4H-環戊烯并-1,3-二氧雜環戊烷-4-醇與氯甲酸芐酯的摩爾比為1:1.2；(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氫-2,2-二甲基-4H-環戊烯并-1,3-二氧雜環戊烷-4-醇與堿的摩爾比為1:1.5。