[發明專利]一種帕立骨化醇膠囊劑

在審

• 申請號: 202010428480.7
• 申請日: 2020-05-20
• 公開（公告）號: CN111544418A
• 公開（公告）日: 2020-08-18
• 發明（設計）人: 臧云龍;孫桂玉;陳陽生;劉曉霞;王明剛;王清亭;方東兵;耿立朵;呂義強
• 申請（專利權）人: 正大制藥（青島）有限公司
• 主分類號: A61K9/52
• 分類號: A61K9/52;A61K31/592;A61K47/32;A61K47/44;A61K47/38;A61P5/20
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本發明公開了一種帕立骨化醇緩釋膠囊，本發明的帕立骨化醇緩釋膠囊由帕立骨化醇緩釋微丸填裝在膠囊殼中而成，制備時在空白丸芯外裹上含藥層和包衣層得到帕立骨化醇緩釋微丸，再將帕立骨化醇緩釋微丸裝入膠囊殼中即得。本發明藥物釋放均勻，可達到長效、增加療效的目的，也可在維持同等藥效時降低給藥量，從而減少服用藥物給患者帶來的副作用。

技術領域

本發明涉及一種西藥制劑技術，尤其涉及一種帕立骨化醇緩釋膠囊，屬醫藥技術領域。

背景技術

繼發性甲狀旁腺功能亢進癥（SHPT）是由于體內存在刺激甲狀旁腺的因素，特別是血鈣、鎂過低和血磷過高，腺體受刺激后增生、肥大，分泌過多的甲狀旁腺激素，代償性維持血鈣、磷正常。本癥多見于維生素D缺乏癥、嚴重腎功能不全、骨軟化癥、妊娠或哺乳婦女。

維生素D的生物活性形式骨化三醇在體內鈣平衡、激素分泌和細胞增殖分化等一系列生理功能中起到關鍵作用。補充骨化三醇成為臨床治療繼發性甲狀旁腺功能亢進癥的一個重要途徑。然而在臨床應用中，骨化三醇有血鈣顯著升高的毒副作用。鑒于骨化三醇在臨床治療中的局限，許多副作用低、選擇性高的維生素D類似物陸續被開發出來。

帕立骨化醇是雅培公司研發的一種維生素D類似物，同骨化三醇一樣通過結合維生素D受體（VDR)而發揮相應的生理效應。它能夠更快更持久的抑制甲狀旁腺激素，對鈣、磷及鈣磷沉積影響小，因此較少發生持續性高血鈣，并且該藥在降低主動脈鈣化、改善骨質方面的療效亦優于骨化三醇，能夠減少患者病死率、住院頻率和住院時間，因而是一種優異治療骨質疏松藥物。1998年，帕立骨化醇的注射制劑（Zemplar)在美國上市，用于預防和治療SHPT，對接受透析和移植手術前的Ⅲ及Ⅳ期慢性腎臟疾病（CKD）患者的SHPT預防及治療療效顯著。

帕立骨化醇是一種人工合成的具有生物活性的維生素D類似物，對骨化三醇側鏈（D2）和A環（19－nor）進行修飾，分子式是C₂₇H₄₄O₃，其結構如下：

帕立骨化醇不溶于水，溶于有機溶劑，化學性質非常不穩定，對氧氣較為敏感。目前市場上帕立骨化醇只有軟膠囊和注射液兩種劑型，劑型比較單一，患者沒有選擇余地。而且注射劑給藥不方便，使用受限制；軟膠囊劑穩定性不好，長期貯存易吸潮影響崩解和含量，進而影響生物利用度及療效。

發明內容

為了研發一種質量穩定、藥物釋放均勻，制備工藝簡單的緩釋膠囊，本發明通過大量試驗對輔料篩選和工藝優化，提供一種帕立骨化醇緩釋膠囊。該緩釋膠囊質量穩定，藥物釋放均勻，制備工藝簡單。

為實現上述目的，本發明采取的技術方案是：

一種帕立骨化醇緩釋膠囊，由帕立骨化醇緩釋微丸填裝在膠囊殼中而成，所述帕立骨化醇緩釋微丸由空白丸芯、包裹在空白丸芯外的含藥層和包裹在含藥層外的包衣層組成，其特征在于按重量百分比計，空白丸芯為40-50%，含藥層為20-40%，包衣層為20-30%。

其中，所述含藥層包括對帕立骨化醇、填充劑、抗氧劑和粘合劑，按占緩釋微丸總重量百分比計，帕立骨化醇為0.000025%，填充劑為20-30%，抗氧劑為0.01-0.05%，粘合劑為3-10%。

其中，所述包衣層包括緩釋材料、增塑劑、致孔劑和抗粘劑，按占緩釋微丸總重量百分比計，增塑劑為3-10%，抗粘劑為1-5%，余量為剩余成分；其中，緩釋材料與致孔劑的重量比為4-6：1；優選地，緩釋材料與致孔劑的重量比為5：1。

其中，所述空白丸芯由蔗糖制成；所述填充劑為微晶纖維素或糊精；所述抗氧劑為叔丁基對羥基茴香醚；所述粘合劑為聚維酮；所述緩釋材料為聚醋酸乙烯酯或巴西棕櫚蠟；所述增塑劑為甘油三醋酸酯；所述致孔劑為十二烷基硫酸鈉或羥甲基纖維素；所述抗粘劑為硬脂酸鎂。