[發(fā)明專利]一種利用微通道反應裝置制備瑞德西韋關鍵中間體的方法

有效

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• 申請日: 2020-05-19
• 公開（公告）號: CN111484537B
• 公開（公告）日: 2021-10-01
• 發(fā)明（設計）人: 郭凱;覃龍州;邱江凱;袁鑫;崔玉聲;莊愷強;陳琳;孫蘄;段秀
• 申請（專利權）人: 南京工業(yè)大學
• 主分類號: C07H15/18
• 分類號: C07H15/18;C07H1/00;B01J19/00
• 代理公司: 江蘇圣典律師事務所 32237
• 代理人: 胡建華

本發(fā)明公開了一種利用微通道反應裝置制備瑞德西韋關鍵中間體的方法，括如下步驟：(1)將7?碘吡咯并[2,1?f][1,2,4]三嗪?4?胺加入到有機溶劑中，再加入三甲基氯硅烷，所得混合溶液作為第一物料；將苯基氯化鎂和異丙基氯化鎂·氯化鎂的有機混合溶液作為第二物料；將2,3,5?三?O?芐基?D?核糖?1,4?內(nèi)酯加入到有機溶劑中作為第三物料；(2)將第一物料和第二物料分別同時泵入微通道反應裝置的第一微混合器中，混合后通入第一微反應器反應；(3)將第一微反應器流出液與第三物料分別同時泵入微通道反應裝置的第二微混合器中，混合后通入第二微反應器反應，收集流出液，即得。

技術領域

本發(fā)明屬于化學合成領域，具體涉及一種利用微通道反應裝置制備瑞德西韋關鍵中間體(3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-雙(芐氧基)-5-((芐氧基) 甲基)四氫呋喃-2-醇的方法。

背景技術

國內(nèi)外科研攻關團隊經(jīng)過大量篩選和初步的臨床實驗證明一批現(xiàn)有的抗病毒藥物 如法匹拉韋、磷酸氯喹、瑞德西韋等對新冠肺炎的治療能起到積極的作用，而瑞德西 韋作為治療新冠肺炎最有潛力的一款藥物受到了極大的關注。

瑞德西韋(Remdesivir)，化學名為(2S)-2-ethylbutyl2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)- 5-(4-aminopyrrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)meth oxy)(phenoxy)phosphoryl)amino)propanoate，CAS號：1809249-37-3，是一種核苷酸類似物前藥，對RNA病毒具有良好的廣譜抗病毒活性，可以抑制包括非典型肺炎(SARS 冠狀病毒)、埃博拉冠狀病毒和其它多種冠狀病毒(bioRxiv.2020)。在早期的治療新冠肺炎患者的過程中，瑞德西韋表現(xiàn)出了良好的療效(藥學學報,2020,55(2),345-348)。

通過文獻調(diào)研，瑞德西韋(Remdesivir,GS-5734)的制備工藝主要有兩種。第一代的合成方法由于需要進行SFC拆分，難以達到規(guī)模化制備的要求。2016年，Nature報道了瑞德西韋的第二代合成方法，該方法避免了手性拆分，可在實驗室放大至百克級合成規(guī)模(Nature,2016,531(7594):381-385)。共6步反應(合成路線如下式所示)，收率分別為40％，85％，86％，90％，70％，69％，總收率只有12.7％，根據(jù)中日友好醫(yī)院提供的瑞德西韋的臨床治療方案，治療一個新冠肺炎患者需要的藥量為1.1克(藥學學報, 2020,55(2),345-348)，就目前全世界持續(xù)增長的感染人數(shù)來看，至少需要上千公斤的瑞德西韋原料藥，現(xiàn)有的合成工藝完全無法滿足患者的需求，因此，開發(fā)一種連續(xù)化、規(guī)模化的瑞德西韋制備工藝成為了急需解決的問題。

其中，中間體3(3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-雙(芐氧基)-5-((芐氧基)甲基)四氫呋喃-2-醇的釜式合成工藝需要嚴格的無水無氧，且需要在低溫條件下將PhMgCl₂和ⁱPrMgCl·LiCl這兩種試劑滴加入反應體系中，速度控制不當容易造成“飛溫現(xiàn)象”，反應副產(chǎn)物較多，因此產(chǎn)品收率只有40％。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明目的：本發(fā)明所要解決的技術問題是針對現(xiàn)有技術的不足，提供一種利用微通道反應裝置制備瑞德西韋關鍵中間體(3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 -7-基)-3,4-雙(芐氧基)-5-((芐氧基)甲基)四氫呋喃-2-醇的方法，以解決現(xiàn)有技術存在的反應條件苛刻、反應效率低、工業(yè)放大困難等問題。

為了解決上述技術問題，本發(fā)明公開了一種利用微通道反應裝置制備瑞德西韋關鍵中間體的方法，

具體的，包括如下步驟：